logo

Пользовательского поиска

Saturday 21st of July 2018

Открыты микроРНК, повышающие выживаемость клеток с моделью болезни Хантингтона

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Хантингтона
Автор: Administrator   
13.04.2014 17:20

 

2

(Рис. nigms.nih.gov)


Новые терапевтические мишени для борьбы с болезнью Хантингтона


Исследование, проведенное учеными Медицинской школы Бостонского университета (Boston University School of Medicine, BUSM), дает новое представление о влиянии, которое гены могут оказать на болезнь Хантингтона. В статье, опубликованной в интернет-издании журнала PLoS Genetics, определены небольшие специфические цепочки РНК (так называемые микроРНК, miRNA), закодированные в ДНК человека, гиперэкспрессирующиеся при болезни Хантингтона. МикроРНК – важные молекулы, так как их функция – посттранскрипционная регуляция экспрессии генов. Исследователи показали, что у пациентов с этим заболеванием уровень экспрессии нескольких микроРНК повышен, и, очевидно, их можно рассматривать как фактор, замедляющий дегенерацию головного мозга, характерную для этого заболевания, что делает их возможной терапевтической мишенью.


Болезнь Хантингтона – неизлечимое наследственное нейродегенеративное заболевание, диагностируемое, как правило, в возрасте 30-50 лет. Ответственная за его развитие мутация в гене, кодирующем белок хантингтин, была открыта в 1993 году.

Одним из центральных звеньев патогенеза болезни Хантингтона уже давно признано нарушение регуляции транскрипции. В данном исследовании ученые изучили 21 аутопсийный образец головного мозга, 12 из которых были получены от умерших пациентов с болезнью Хантингтона и 9 от лиц, не страдавших этим заболеванием. Было проведено генетическое секвенирование клеток этих тканей, в том числе, определены количества всех присутствующих в префронтальной коре микроРНК и их матричных РНК. Эта информация была проанализирована в совокупности с результатами генетического исследования различий в гене, кодирующем хантингтин. Кроме того, исследователи собрали клинико-неврологическую информацию о возрасте пациентов, в котором у них проявились симптомы болезни Хантингтона, и о продолжительности их жизни.

 

Ключевые клеточные механизмы патогенеза болезни Хантингтона. В патогенез болезни Хантингтона вовлечены несколько клеточных путей. А: мутация в хантингтине вызывает конформационное изменение белка, что приводит к частичному развертыванию или аномальному свертыванию белка, что может быть скорректировано белками шаперонами. Полноразмерный мутантный хантингтин расщепляется протеазами в цитоплазме. Для элиминации токсичного хантингтина его фрагменты убиквитинируются и направляются в протеасомы для деградации. Однако при болезни Хантингтона эффективность протеасом снижается. Индукция активности протеасом, а также аутофагии защищает от токсического воздействия мутантного хантингтина за счет повышения его расщепления. B: NH2-концевые фрагменты, содержащие PolyQ-последовательность, накапливаются в цитоплазме клеток и взаимодействуют с несколькими белками, нарушая сигналинг и гомеостаз кальция (С) и функцию митохондрий (D). E: NH2-концевые фрагменты мутантного хантингтина перемещаются в ядро, где нарушают транскрипцию генов или образуют внутриядерные включения. F: мутация в хантингтине изменяет везикулярный транспорт и рециклинг.

 

Ключевые клеточные механизмы патогенеза болезни Хантингтона. В патогенез болезни Хантингтона вовлечены несколько клеточных путей. А: мутация в хантингтине вызывает конформационное изменение белка, что приводит к частичному развертыванию или аномальному свертыванию белка, что может быть скорректировано белками шаперонами. Полноразмерный мутантный хантингтин расщепляется протеазами в цитоплазме. Для элиминации токсичного хантингтина его фрагменты убиквитинируются и направляются в протеасомы для деградации. Однако при болезни Хантингтона эффективность протеасом снижается. Индукция активности протеасом, а также аутофагии защищает от токсического воздействия мутантного хантингтина за счет повышения его расщепления. B: NH2-концевые фрагменты, содержащие PolyQ-последовательность, накапливаются в цитоплазме клеток и взаимодействуют с несколькими белками, нарушая сигналинг и гомеостаз кальция (С) и функцию митохондрий (D). E: NH2-концевые фрагменты мутантного хантингтина перемещаются в ядро, где нарушают транскрипцию генов или образуют внутриядерные включения. F: мутация в хантингтине изменяет везикулярный транспорт и рециклинг. (Рис. physrev.physiology.org)

 

На основе этого анализа ученые пришли к выводу о повышенном уровне в префронтальной коре пациентов с болезнью Хантингтона экспрессии пяти микроРНК (miR-10b-5p, miR-196a-5p, miR-196b-5p, miR-615-3p и miR-1247-5p) (экспрессия в контрольных образцах трех из них – miR -196a-5р, miR -196b-5р и miR -615-3p – была почти равна нулю) и о высокой корреляции уровней этих микроРНК со статусом заболевания. Четыре из них были связаны с важными особенностями проявления заболевания, в том числе с возрастом его начала и возрастом наступления смерти больного. О положительном влиянии на выживаемость клеток головного мозга при болезни Хантингтона одной из микроРНК, miR-196a-5р, уже было известно ранее, и эксперименты в Бостоне подтвердили это: по сравнению с контрольными клетки с моделью болезни Хантингтона и искусственной гиперэкспрессией miR-196a-5р жили дольше.

«Уровень экспрессии генов, которые регулируются этими микроРНК, также был повышен, что указывает на то, что продукты этих генов, вероятно, нужны для будущего использования в клетках мозга, а не для их разрушения. Когда мы экспериментально повысили экспрессию этих микроРНК в модельных нервных клетках, воспроизводящих условия при болезни Хантингтона, клетки жили дольше, что указывает на то, что эти микроРНК могут способствовать выживанию клеток», - объясняет руководитель исследования профессор неврологии BUSM Ричард Майерс (Richard Myers), PhD.

 

Профессор неврологии Ричард Майерс (Richard Myers), PhD.

 

Профессор неврологии Ричард Майерс (Richard Myers), PhD. (Фото: unitedformedicalresearch.com)

 

 

 

Профессор Майерс и его коллеги пришли к выводу, что эти гены могут стать новыми терапевтическими мишенями для лечения болезни Хантингтона.

По словам исследователей, у пациентов с болезнью Хантингтона вышеупомянутые микроРНК присутствуют в гораздо более высоких количествах, что делает их отличным биомаркером статуса заболевания.

«Если эти микроРНК были бы найдены и за пределами ткани головного мозга, например, в крови, их можно было бы использовать в качестве недорогого неинвазивного показателя тяжести заболевания и, возможно, для оценки эффективности лечения в клинических исследованиях», - добавляет профессор Майерс.

Количественная оценка уровня данных микроРНК у пациента с мутацией в гене хантингтина могла бы дать представление о вероятном возрасте начала заболевания или о продолжительности жизни больного, чего не дает сегодняшнее генетическое тестирование.

 

 

 

По материалам

Novel therapeutic targets for Huntington's disease discovered

 

Оригинальная статья:

Andrew G. Hoss, Vinay K. Kartha, Xianjun Dong, Jeanne C. Latourelle, Alexandra Dumitriu, Tiffany C. Hadzi, Marcy E. MacDonald, James F. Gusella, Schahram Akbarian, Jiang-Fan Chen, Zhiping Weng, Richard H. Myers. MicroRNAs Located in the Hox Gene Clusters Are Implicated in Huntington's Disease Pathogenesis

 

© «Открыты микроРНК, повышающие выживаемость клеток с моделью болезни Хантингтона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Хантингтона.

 

 

Еще о болезни Хантингтона


Эмоциональные нарушения при болезни Хантингтона связаны с гипоталамусом

Генная терапия способна восстановить нейроны, погибающие при болезни Хантингтона

Изменения в ЭЭГ могут свидетельствовать о начале развития болезни Хантингтона задолго до появления симптомов

Развитию болезни Хантингтона способствует неспособность нейронов удалять токсичные белки, а не только их образование

Шведские неврологи отследили события самой ранней стадии болезни Хантингтона

Глутатионпероксидаза смягчает симптомы болезни Хантингтона в животных моделях

Миметик нейротрофина замедляет развитие болезни Хантингтона у мышей

Новая терапевтическая мишень для лечения болезни Хантингтона

Белки болезни Хантингтона и их зловещая «социальная сеть»

Новый подход к лечению болезни Хантингтона?

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday426
mod_vvisit_counterYesterday1197
mod_vvisit_counterThis week6909
mod_vvisit_counterLast week6681
mod_vvisit_counterThis month19320
mod_vvisit_counterLast month29238
mod_vvisit_counterAll days4053766

We have: 66 guests, 1 bots online
Your IP: 54.198.170.159
 , 
Today: Июл 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.