logo

Пользовательского поиска

Sunday 27th of May 2018

Новый виновник предрасположенности стареющего мозга к развитию нейродегенеративных заболеваний

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Статьи - Нейродегенеративные заболевания
Автор: Administrator   
15.08.2013 11:00

 

Микроглия (показана красным) в зубчатой извилине после мозговой травмы.

Микроглия (показана красным) в зубчатой извилине после мозговой травмы. (Фото: faculty.sites.uci.edu)

 

Неожиданные данные могут кардинально изменить представления ученых о нейродегенеративных заболеваниях

 

Предрасположенность к развитию нейродегенеративных заболеваний, свойственную лицам пожилого возраста, можно объяснить постоянным накоплением одного из белков в здоровом стареющем мозге, полагают, основываясь на результатах своего недавнего исследования, ученые Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine).


Фармацевтическая промышленность потратила миллиарды долларов на бесполезные клинические испытания препаратов, направленных на лечение болезни Альцгеймера путем удаления из мозга так называемых амилоидных бляшек. Но вновь полученные данные свидетельствуют о существовании еще одного механизма, с участием совершенно другого вещества, который может лежать в основе не только болезни Альцгеймера, но и многих других нейродегенеративных заболеваний и, возможно, даже более мягкого снижения когнитивных способностей, сопровождающего нормальное старение.

Исследование, опубликованное в журнале The Journal of Neuroscience, показывает, что по мере старения белок C1q, хорошо известный как основной триггер иммунного ответа, все больше и больше откладывается в точках контакта нейронов головного мозга – у синапсов. Повышенные концентрации C1q в непосредственной близости от синапсов могут поставить мозг под угрозу реального и катастрофического разрушения иммунными клетками, начинающегося тогда, когда события-катализаторы, такие как травма головного мозга, системная инфекция или серия небольших и подчас незамеченных инсультов, буквально обрушивают на синапсы целый ряд других веществ.

«Ни по одному другому белку никогда не было получено данных о таком сильном повышении концентрации, коррелирующем с нормальным старением мозга», - говорит старший автор статьи Бэн Баррес (Ben Barres), MD, PhD, профессор и заведующий кафедрой нейробиологии. В мозговой ткани человека и мыши наблюдается 300-кратное возрастное повышение концентрации C1q.

Это открытие стало возможным благодаря трудолюбию и изобретательности ведущего автора статьи Александра Штефана (Alexander Stephan), PhD, постдокторанта лаборатории профессора Барреса. Проведя скрининг около 1000 антител, доктор Штефан нашел то одно, которое связывается с C1q и ни с чем больше. (Антитела – белки, вырабатываемые иммунной системой, в частности, в ответ на вторжение в организм патогенных микроорганизмов.)

Астроциты

 

Астроциты. (Фото: bionews-tx.com)

 

 

 

Сравнив мозговую ткань мышей разного возраста, а также посмертные образцы 2-месячного ребенка и пожилого человека, исследователи показали, что отложения C1q не распределены по нервным клеткам случайным образом, а, скорее, в значительной степени сконцентрированы у синапсов. Анализ срезов мозга мышей разного возраста показал, что по мере старения животных отложения распространяются по всему мозгу.

«Первыми областями мозга, в которых наблюдается резкое повышение концентрации C1q, являются гиппокамп и черная субстанция, что точно соответствует зонам, наиболее уязвимым с точки зрения развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, соответственно», - продолжает профессор Баррес. Другой, также рано поражаемой областью, является пириформная, или грушевидная, кора (piriform cortex), связанная с обонянием, потеря которого часто предвещает начало развития нейродегенерации.

Другие ученые наблюдали в мозге умеренное возрастзависимое повышение (порядка трех-четырех раз) уровней матричной РНК, отвечающей за передачу генетических инструкций для синтеза C1q производящим белки клеточным «фабрикам» - рибосомам. Определение уровня матричной РНК – как правило, считающейся адекватным индикатором уровня синтеза того или иного белка – это быстрый, простой и дешевый анализ по сравнению с анализом уровней самих белков.

Но в этом исследовании профессор Баррес и его коллеги определяли уровень самого белка. «300-кратное повышение уровня C1q у 2-летних мышей – эквивалент 70-80-летнего возраста человека – просто поразило», – говорит профессор Баррес. «Я совсем этого не ожидал».

Протеин C1q – первый игрок в 20-членной «сборной команде» белков, запускающих иммунный ответ, вместе называемых системой комплемента. C1q способен связываться с поверхностью инородных тел, таких как бактерии, или с фрагментами наших собственных мертвых или умирающих клеток. Это взаимодействие инициирует молекулярную цепную реакцию, известную как каскад комплемента. Один за другим с ними связываются другие белки этой системы, покрывая собой клетку-нарушителя или фрагмент клеточного «мусора», что, в свою очередь, привлекает к себе внимание всеядных иммунных клеток, поглощающих патогенную мишень.

У мозга есть свой собственный арсенал иммунных клеток, называемых микроглией, способных секретировать белок C1q. Однако все остальные «товарищи по команде» C1q – белки системы комплемента – секретируются другими клетками мозга – астроцитами. Эти два типа клеток работают аналогично двум тюбикам комплекта эпоксидной смолы, в котором один тюбик содержит смолу, а другой – катализатор.

Профессор и заведующий кафедрой нейробиологии Школы медицины Стэнфордского университета Бэн Баррес (Ben Barres), MD, PhD.

 

Профессор и заведующий кафедрой нейробиологии Школы медицины Стэнфордского университета Бэн Баррес (Ben Barres), MD, PhD. (Фото: med.stanford.edu)

 

 

Предыдущие исследования лаборатории Барреса показали, что каскад комплемента играет важнейшую роль в развивающемся мозге. В молодом мозге образуется избыточное количество синапсов, создавая колоссальный диапазон вариантов для потенциального образования новых нейронных сетей. С течением времени эти синапсы усиливаются или ослабевают – в зависимости от того, используются ли они или в их функции нет особой необходимости. Присутствие слабых и ненужных контактов вносит в систему шум, поэтому удаление неиспользуемых синапсов повышает эффективность архитектуры созревающего мозга.

В 2007 в статье в журнале Cell группа профессора Барреса сообщила, что для удаления избыточных синапсов в нормальном развивающемся мозге жизненно необходима система комплемента. Затем в 2012 году, в журнале Neuron, в сотрудничестве с лабораторией невролога Бэт Стивенс (Beth Stevens), PhD, из Гарвардского университета, ученые сообщили, что атакует и поглощает покрытые белками комплемента синапсы именно микроглия – «домашние» иммунные клетки мозга.

Теперь профессор Баррес считает, что нечто подобное происходит и в нормальном стареющем мозге. Именно C1q, а не другие белковые компоненты системы комплемента постепенно концентрируются у синапсов. Как установили исследователи, само по себе это накопление C1q не приводит к массовой потере синапсов, хотя оно, по-видимому, действительно наносит ущерб их функциональности: по сравнению с обычными старыми мышами старые животные с подавленным синтезом C1q демонстрируют несколько лучшие результаты в тестах на память и способность к обучению.

Тем не менее, это ставит синапсы стареющего мозга на грань катастрофы. Последующие события, такие как мозговая травма, тяжелая пневмония или, возможно, серия микроинсультов, которые происходят у пожилых людей, могут спровоцировать астроциты – второй тюбик в комплекте эпоксидной смолы – начать секрецию других белков системы комплемента, необходимых для разрушения синапсов.

У большинства клеток организма есть свои собственные ингибирующие систему комплемента агенты. Это предотвращает массовую потерю здоровых тканей во время иммунной атаки на вторгшиеся болезнетворные микроорганизмы и мертвые ткани при заживлении ран. Но нервные клетки лишены собственного источника ингибиторов комплемента. Поэтому активация астроцитов с последующим высвобождением белков системы комплемента, «товарищей по команде» C1q, может инициировать безудержное уничтожение синапсов, которое распространяется «как выжигающий мозг огонь», говорит профессор Баррес.

«Наши данные вполне могут объяснить долго остающуюся загадкой предрасположенность именно стареющего мозга к развитию нейродегенеративных заболеваний», – продолжает ученый. «У детей не развиваются болезни Альцгеймера или Паркинсона. Основной характерной чертой болезни Альцгеймера и многих других нейродегенеративных заболеваний является глубокая активация каскада комплемента, ассоциируемая с массовой потерей синапсов. Считалось, что это происходит из-за того, что потеря синапсов вызывает воспаление. Однако результаты нашего исследования предполагают, что это активация каскада комплемента ведет к потере синапсов, а не наоборот».

 

 

По материалам

Study identifies new culprit that may make aging brains susceptible to neurodegenerative diseases

 

Оригинальная статья:

Alexander H. Stephan, Daniel V. Madison, José María Mateos, Deborah A. Fraser, Emilie A. Lovelett, Laurence Coutellier, Leo Kim, Hui-Hsin Tsai, Eric J. Huang, David H. Rowitch, Dominic S. Berns, Andrea J. Tenner, Mehrdad Shamloo, Ben A. Barres. A Dramatic Increase of C1q Protein in the CNS during Normal Aging

 

© «Новый виновник предрасположенности стареющего мозга к развитию нейродегенеративных заболеваний». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Нейродегенеративные заболевания.

 

Еще о роли астроцитов в развитии нейродегенеративных заболеваний


Астроциты помогают дифференциации нейральных стволовых клеток в зрелые нейроны

Подтверждена разрушительная роль активации астроцитов при болезни Альцгеймера

Астроциты как новая мишень для лечения болезни Альцгеймера

Астроциты образуют глимфатическую систему головного мозга

Виновник гибели нейронов при болезни Альцгеймера – апоптоз астроцитов

Астроциты принимают активное участие в ремоделировании нервных цепей

 

и роли микроглии


Микроглия участвует в формировании структуры связей нейронов головного мозга

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday654
mod_vvisit_counterYesterday851
mod_vvisit_counterThis week654
mod_vvisit_counterLast week4585
mod_vvisit_counterThis month17729
mod_vvisit_counterLast month17905
mod_vvisit_counterAll days4001111

We have: 46 guests, 6 bots online
Your IP: 54.158.194.80
 , 
Today: Май 27, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.