logo

Пользовательского поиска

Saturday 15th of December 2018

Виновник гибели нейронов при болезни Альцгеймера – апоптоз астроцитов

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Альцгеймера
Автор: Administrator   
24.05.2012 23:52

 

Доктора Майкл Динкинс (Michael Dinkins) (слева направо), Гуангху Ван (Guanghu Wang) и Эрхард Биберих (Erhard Bieberich).

 

Доктора Майкл Динкинс (Michael Dinkins) (слева направо), Гуангху Ван (Guanghu Wang) и Эрхард Биберих (Erhard Bieberich). (Фото: georgiahealth.edu)

 

 

 

 

Собственные клетки нашего мозга убивают нейроны, когда последние начинают секретировать слишком много амилоидных белков, что является характерным признаком болезни Альцгеймера. Клетки глии мозга астроциты, обычно обеспечивающие нейроны питанием и кислородом, становятся невольными виновниками их гибели, так как высокие уровни амилоидных пептидов индуцируют их апоптоз. Лишенные питания нейроны дегенерируют.


Такой вывод позволяют сделать результаты нового исследования, проведенного в Медико-санитарном университете штата Джорджия (Georgia Health Sciences University). Они опубликованы в журнале The Journal of Biological Chemistry.

Болезнь Альцгеймера – самая распространенная форма слабоумия. Это нейродегенеративное заболевание занимает шестую строку в списке болезней, уносящих наибольшее количество жизней в США, где им страдают около 5.4 миллиона жителей.

Амилоид секретируется всеми нейронами, но уровень его секреции повышается с возрастом и, особенно резко, при болезни Альцгеймера. Астроциты, доставляющие кислород и питательные вещества к нейронам, наряду с уборкой определенной части выбрасываемого ими биохимического «мусора», активируются и отвечают на чрезмерные уровни амилоида воспалением.

Однако американские ученые открыли и другую реакцию астроцитов на повышенные уровни амилоида.

«Если бы нейрон вырабатывал что-то токсичное и сваливал это у вашей двери, что бы вы сделали?», - задает вопрос один из участников исследования химик Эрхард Биберих (Erhard Bieberich), PhD, из Медицинского колледжа Джорджии (Medical College of Georgia). «Вероятно, вы сделали бы что-то, чтобы защитить себя».

Оказавшиеся в такой ситуации астроциты тоже «защищаются». Контакт с амилоидом приводит к повышению в них синтеза липида церамида, который индуцирует образование экзосом и ассоциацию экзосом с белком PAR-4. Секретируемые PAR-4/церамид-ассоциированные экзосомы накапливаются в межклеточной среде, пока не достигают проапоптотической концентрации. Проапоптотические экзосомы (апоксосомы) связываются с астроцитами и вызывают их апоптоз, активируя каспазу 3.


Хорошо известно, что амилоидный белок индуцирует гибель нейронов. Однако о его влиянии на астроциты известно очень немного. Ученые установили, что амилоидные пептиды активируют каспазу 3 и индуцируют апоптоз в первичной культуре астроцитов, предотвращаемый ингибированием каспазы 3. Апоптоз также предотвращается shRNA-опосредованным подавлением экспрессии PAR-4, белка, сенсибилизизирующего клетки к сфинголипиду церамиду. Апоптоз не наблюдается в астроцитах с дефицитом нейтральной сфингомиелиназы 2 (neutral sphingomyelinase 2, nSMase2), указывая на то, что церамид, синтез которого катализируется nSMase2, играет решающую роль в амилоид-индуцированном апоптозе. Антитела против PAR-4 и церамида предотвращают амилоид-индуцированный апоптоз in vitro и in vivo, предполагая, что апоптоз опосредован экзогенными PAR-4 и церамидом, возможно ассоциированными с секретируемыми липидными пузырьками. Это было подтверждено анализом липидных везикул из кондиционной среды, показавшим, что амилоидный пептид индуцирует секрецию экзосом, богатых PAR-4 и церамидом C18. Экзосомы не секретируются nSMase2-дефицитными астроцитами, показывая, что церамид играют ключевую роль в секреции экзосом. Экзогенно добавленный церамид С18 восстанавливает секрецию PAR-4-содержащих экзосом nSMase2-дефицитными астроцитами. Более того, изолированные экзосомы с высоким содержанием PAR-4 и церамида поглощаются астроцитами и индуцируют апоптоз в отсутствии амилоидного пептида. Ученые полагают, что открыли новый механизм индукции апоптоза, опосредованный богатыми белком PAR-4 и церамидом экзосомами, который может вносить решающий вклад в развитие болезни Альцгеймера. На снимке: астроциты – глиальные клетки мозга.

 

Хорошо известно, что амилоидный белок индуцирует гибель нейронов. Однако о его влиянии на астроциты известно очень немного. Ученые установили, что амилоидные пептиды активируют каспазу 3 и индуцируют апоптоз в первичной культуре астроцитов, предотвращаемый ингибированием каспазы 3. Апоптоз также предотвращается shRNA-опосредованным подавлением экспрессии PAR-4, белка, сенсибилизизирующего клетки к сфинголипиду церамиду. Апоптоз не наблюдается в астроцитах с дефицитом нейтральной сфингомиелиназы 2 (neutral sphingomyelinase 2, nSMase2), указывая на то, что церамид, синтез которого катализируется nSMase2, играет решающую роль в амилоид-индуцированном апоптозе. Антитела против PAR-4 и церамида предотвращают амилоид-индуцированный апоптоз in vitro и in vivo, предполагая, что апоптоз опосредован экзогенными PAR-4 и церамидом, возможно ассоциированными с секретируемыми липидными пузырьками. Это было подтверждено анализом липидных везикул из кондиционной среды, показавшим, что амилоидный пептид индуцирует секрецию экзосом, богатых PAR-4 и церамидом C18. Экзосомы не секретируются nSMase2-дефицитными астроцитами, показывая, что церамид играют ключевую роль в секреции экзосом. Экзогенно добавленный церамид С18 восстанавливает секрецию PAR-4-содержащих экзосом nSMase2-дефицитными астроцитами. Более того, изолированные экзосомы с высоким содержанием PAR-4 и церамида поглощаются астроцитами и индуцируют апоптоз в отсутствии амилоидного пептида. Ученые полагают, что открыли новый механизм индукции апоптоза, опосредованный богатыми белком PAR-4 и церамидом экзосомами, который может вносить решающий вклад в развитие болезни Альцгеймера. На снимке: астроциты – глиальные клетки мозга. (Фото: rikenresearch.riken.jp)


Как правило, церамид и PAR-4 не находятся в экзосомах. Скорее – в двух разных частях клетки. Вероятно, инициативу по их объединению при встрече с амилоидом берет на себя церамид. Нанести вред и церамид и PAR-4 могут даже независимо друга от друга, но их сочетание – особо опасный дуэт.

В 2003 г. Эрхард Биберих и его коллеги из Университета штата Джорджия (University of Georgia) сообщили, что этот смертельный дуэт помогает уничтожать дублирующие друг друга клетки мозга, существующие на ранних этапах его развития, когда их выживание может привести к нарушению строения формирующегося органа. Тогда они и заподозрили, что эта пара может играть важную роль и в развитии болезни Альцгеймера.

По предположению американских исследователей, покрытая липидом «посылка» в конечном итоге убивает и астроцит, и нейрон. Эта гипотеза может объяснить смерть клеток мозга и уменьшение его объема при болезни Альцгеймера.

«Если умирают астроциты, умирают и нейроны», - продолжает доктор Биберих. Предыдущие исследования показали, что избыточный амилоид как таковой не убивает клетки мозга, а последняя работа показала, что причиной их гибели является реакция клетки на амилоид.

«Должен существовать вторичный процесс, делающий амилоид токсичным; в противном случае нейрон погибал бы в результате самоотравления еще до образования крупных бляшек. Нейрон умирал бы первым», - считает Биберих.

Одно из многих направлений в будущих исследованиях – выяснить, может ли антитело против церамида стать реальным средством для лечения болезни Альцгеймера. В экспериментах на клетках головного мозга пациентов с этим заболеванием, а также на клетках животных моделей антитела к церамиду и PAR-4 предотвращали индуцированный амилоидом апоптоз астроцитов.

 

 

По материалам

Neuron-nourishing cells appear to retaliate in Alzheimer’s

 

Оригинальная статья:

G. Wang, M. Dinkins, Q. He, G. Zhu, C. Poirier, A. Campbell, M. Mayer-Proschel, E. Bieberich. Astrocytes secrete exosomes enriched with pro-apoptotic ceramide and prostate apoptosis response 4 (PAR-4): a potential mechanism of apoptosis induction in Alzheimer's disease (AD)

 

© «Виновник гибели нейронов при болезни Альцгеймера – апоптоз астроцитов». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще об астроцитах


Астроциты помогают дифференциации нейральных стволовых клеток в зрелые нейроны

Подтверждена разрушительная роль активации астроцитов при болезни Альцгеймера

Астроциты как новая мишень для лечения болезни Альцгеймера

Астроциты образуют глимфатическую систему головного мозга

Астроциты принимают активное участие в ремоделировании нервных цепей

 

 

Еще о болезни Альцгеймера


Ген ApoE4 и болезнь Альцгеймера: повышение проницаемости и смерть сосудов головного мозга

В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера идентифицирована новая группа белков

Болезнь Альцгеймера передается от нейрона к нейрону

Новый взгляд на триггер болезни Альцгеймера

Структура белка С99 подсказывает новое направление в лечении болезни Альцгеймера

Белок-предшественник амилоида способен контролировать свою судьбу

Супрамолекулярные комплексы специфически подавляют агрегацию β-амилоида при болезни Альцгеймера

Фермент ВАСЕ1 наносит двойной удар по памяти

Установлена связь между тау-белком, длиной митохондрий и болезнью Альцгеймера

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday184
mod_vvisit_counterYesterday966
mod_vvisit_counterThis week6979
mod_vvisit_counterLast week14302
mod_vvisit_counterThis month23128
mod_vvisit_counterLast month31567
mod_vvisit_counterAll days4223725

We have: 45 guests, 3 bots online
Your IP: 52.91.185.49
 , 
Today: Дек 15, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.