logo

Пользовательского поиска

Saturday 26th of May 2018

Одна из возможных причин старения – нарушение коммуникации между ядерным и митохондриальным геномами

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Старение
Автор: Administrator   
20.12.2013 17:26

 

9

(© Fotolia/lculig)


Нарушение коммуникации между ядром и митохондриями приводит к ускорению старения. Выявив каскад молекулярных событий, обеспечивающих эту коммуникацию, ученые установили одну из причин старения млекопитающих. Введением молекулы, естественно синтезируемой организмом человека, они восстановили межгеномную коммуникационную сеть у старых мышей. Ключевые биологические показатели образцов тканей таких мышей стали сопоставимы с показателями гораздо более молодых животных.


Это исследование – совместный проект Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), Национального института проблем старения (National Institute on Aging), США, и Университета Нового Южного Уэльса (University of New South Wales), Сидней, Австралия. Статья опубликована в журнале Cell.

Митохондрии часто называют электростанциями, так как они генерируют химическую энергию, необходимую клеткам для осуществления их биологических функций. Эти «автономные» органеллы, живущие внутри наших клеток и обладающие собственным небольшим геномом, уже давно считаются ключевыми биологическими игроками процесса старения. Возрастное ослабление их функции связано с развитием таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и диабет.

Митохондрии (органеллы справа) взаимодействуют с ядром клетки, обеспечивая ее нормальное функционирование.

 

Митохондрии (органеллы справа) взаимодействуют с ядром клетки, обеспечивая ее нормальное функционирование. (Фото: Ana Gomes)

 

 

К идее о том, что старение можно обратить вспять, ученые всегда относились скептически. В основе этого скепсиса лежит общее признание прямой связи возрастных заболеваний с мутациями в митохондриальной ДНК, а мутации – это не то, чему можно дать обратный ход.

Руководитель исследования профессор генетики Гарвардской медицинской школы Дэвид Синклер (David Sinclair) и его группа занимаются изучением фундаментальных основ старения, в широком смысле определяемого как постепенное возрастное снижение функций, в течение многих лет, уделяя особое внимание группе белков, известных как сиртуины. Предыдущие исследования его лаборатории показали, что один из генов, кодирующих сиртуины, SIRT1, активируется соединением под названием ресвератрол, обнаруженным в винограде, красном вине и некоторых орехах. В его последнем исследовании достигнут еще больший успех, так как ученые добились активации всех семи генов сиртуинов.

Постдокторант лаборатории профессора Синклера Ана Гомес (Ana Gomes) занималась изучением мышей с подавленным геном SIRT1. Точно предсказав, что у этих мышей будут наблюдаться признаки старения, в том числе, митохондриальная дисфункция, исследователи с удивлением обнаружили, что уровни большинства белков, кодируемых ядерным геномом, были в норме. Сниженными оказались уровни только тех белков, которые кодируются геномом митохондрий. Результат не согласовывался с уже известными данными.

Белок Sirt1 (красный) окружает хромосомы (синие).

 

Белок Sirt1 (красный) окружает хромосомы (синие). (Фото: Ana Gomes)

 

 

 

Изучая возможные причины этого явления, доктор Гомес и ее коллеги выявили сложный каскад событий, начинающийся с химического вещества NAD+ и заканчивающийся ключевой молекулой, переносящей информацию и координирующей коммуникацию между ядерным и митохондриальным геномами. Клетки остаются здоровыми, пока передача информации между геномами происходит скоординировано. Белок, кодируемый геном SIRT1, выступает здесь в роли посредника: он гарантирует, что коммуникации геномов не будет мешать «назойливая» молекула HIF-1α.

По остающимся до сих пор неясными причинам уровни NAD+ с возрастом снижаются. Без достаточного количества NAD+ Sirt1 теряет способность следить за молекулой HIF-1α. Уровни HIF-1α повышаются и начинают сеять хаос в межгеномной коммуникации. Со временем, установили исследователи, нарушение коммуникации снижает способность клетки вырабатывать энергию, и признаки старения и развития болезней становятся очевидными.

«Эта составляющая процесса старения еще не была описана», - комментирует доктор Гомес.

В то время как нарушение межгеномной коммуникации вызывает быстрое ослабление функции митохондрий, другие признаки старения проявляются медленнее. Как установила Гомес, введение эндогенного соединения, превращаемого клетками в NAD+, корректирует сломанную сеть и быстро восстанавливает коммуникацию и функцию митохондрий. Если это соединение вводится достаточно рано – до чрезмерного накопления мутаций, в течение нескольких дней, – некоторые проявления процесса старения могут быть обращены вспять.

Включив в свою структуру бактериального предка митохондрий, эукариоты вынуждены были тесно координировать активность ядерного и митохондриального геномов, так как каждый из них кодирует различные субъединицы системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Митохондриальная дисфункция является характерной чертой старения, но точный механизм этой зависимости неизвестен. Синклер и его коллеги показывают, что в процессе старения происходит специфическая потеря кодируемых митохондриями – но не ядром – субъединиц OXPHOS. Они установили причину альтернативного, независимого от PGC-1α/β, пути ядерно-митохондриальной коммуникации, индуцируемого снижением ядерного NAD+ и накоплением HIF-1α в нормоксических условиях, сравнимого с перепрограммированием Варбурга. Удаление SIRT1 ускоряет этот процесс, в то время как повышение уровня NAD+ у старых мышей восстанавливает функцию митохондрий SIRT1-зависимым путем. Таким образом, псевдогипоксическое состояние, нарушающее PGC-1α/β-независимую ядерно-митохондриальную коммуникацию, вносит вклад в возрастное снижение функции митохондрий - процесс, по-видимому, являющийся обратимым.

 

Включив в свою структуру бактериального предка митохондрий, эукариоты вынуждены были тесно координировать активность ядерного и митохондриального геномов, так как каждый из них кодирует различные субъединицы системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Митохондриальная дисфункция является характерной чертой старения, но точный механизм этой зависимости неизвестен. Синклер и его коллеги показывают, что в процессе старения происходит специфическая потеря кодируемых митохондриями – но не ядром – субъединиц OXPHOS. Они установили причину альтернативного, независимого от PGC-1α/β, пути ядерно-митохондриальной коммуникации, индуцируемого снижением ядерного NAD+ и накоплением HIF-1α в нормоксических условиях, сравнимого с перепрограммированием Варбурга. Удаление SIRT1 ускоряет этот процесс, в то время как повышение уровня NAD+ у старых мышей восстанавливает функцию митохондрий SIRT1-зависимым путем. Таким образом, псевдогипоксическое состояние, нарушающее PGC-1α/β-независимую ядерно-митохондриальную коммуникацию, вносит вклад в возрастное снижение функции митохондрий - процесс, по-видимому, являющийся обратимым. (Рис. Cell)


Изучая мышечную ткань старых двухлетних мышей, которым в течение всего одной недели вводилось индуцирующее выработку NAD+ соединение, исследователи оценили показатели инсулинорезистентности, воспаления и атрофии мышц. По всем трем показателям ткани этих мышей напоминали ткани животных шестимесячного возраста. Применительно к человеку это означает, что показатели 60-летнего организма стали соответствовать показателям, характерным для 20-летнего возраста.

Один из наиболее важных аспектов этого открытия связан с HIF-1α. Больше чем просто докучливая молекула, расстраивающая межгеномную коммуникацию, HIF-1α обычно включается, когда организму не хватает кислорода. В противном случае она остается молчащей. Между тем рак, как известно, активирует HIF-1α, и ученые уже давно изучают роль этой молекулы в его развитии.

«Это, безусловно, значимо, что молекула, активирующаяся при многих типах рака, включается и в процессе старения», - считает доктор Гомес. «Мы начинаем понимать, что физиология рака в некоторых отношениях аналогична физиологии старения. Думаю, этим можно объяснить, почему самый большой риск развития рака – это возраст».

Профессор Гарвардской медицинской школы и Университета Нового Южного Уэльса Дэвид Синклер (David Sinclair) недавно стал одним из основателей компании Metrobiotech, занимающейся тестированием разработанного им соединения. Кроме того, он является консультантом Cohbar, OvaScience, HorizonScience, Segterra, MetroBiotech и GlaxoSmithKline. Cohbar, MetroBiotech и GlaxoSmithKline работают над митохондриальными пептидами, NAD+ и модулированием сиртуинов, соответственно.

 

Профессор Гарвардской медицинской школы и Университета Нового Южного Уэльса Дэвид Синклер (David Sinclair) недавно стал одним из основателей компании Metrobiotech, занимающейся тестированием разработанного им соединения. Кроме того, он является консультантом Cohbar, OvaScience, HorizonScience, Segterra, MetroBiotech и GlaxoSmithKline. Cohbar, MetroBiotech и GlaxoSmithKline работают над митохондриальными пептидами, NAD+ и модулированием сиртуинов, соответственно. (Фото: UNSW)


«Конечно, впереди большая работа, но если эти результаты подтвердятся, некоторые аспекты старения, если захватить их достаточно рано, могут быть обращены вспять», - комментирует профессор Синклер.

Сейчас исследователи занимаются изучением долгосрочных результатов применения индуцирующего синтез NAD+ соединения и его общего влияния на организм мышей. Кроме того, они исследуют вопрос, можно ли использовать это соединение для безопасного лечения редких митохондриальных заболеваний или более распространенных болезней, таких как диабет 1 и 2 типов. В долгосрочной перспективе профессор Синклер планирует выяснить, способно ли оно сделать жизнь мышей более здоровой и долгой.

 

 

По материалам

A New—and Reversible—Cause of Aging

 

Оригинальная статья:

Ana P. Gomes, Nathan L. Price, Alvin J.Y. Ling, Javid J. Moslehi, Magdalene K. Montgomery, Luis Rajman, James P. White, João S. Teodoro, Christiane D. Wrann, Basil P. Hubbard, Evi M. Mercken, Carlos M. Palmeira, Rafael de Cabo, Anabela P. Rolo, Nigel Turner, Eric L. Bell, David A. Sinclair. Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging

 

© «Одна из возможных причин старения – нарушение коммуникации между ядерным и митохондриальным геномами». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Старение. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о старении


Ниацин – источник вечной молодости?

Белок мышц активно влияет на продолжительность жизни

Испанские ученые представили кардинально новый взгляд на явление сенесценции

Старение ослабляет контроль над генами, но этот процесс пластичен и обратим

Еще раз о синтетических антиоксидантах: не наносим ли мы вред своему здоровью?

Кофе или пиво? От выбора зависит состояние генома

Пятикратное увеличение продолжительности жизни C. elegans достигается сочетанием двух мутаций

Интегрин-зависимая киназа – новый ключ к процессу старения?

Возраст – не препятствие для регенерации нейронов, считают ученые из Йеля

Изменения в белке SirT1 позволяют предотвратить развитие метаболического стресса

 

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday425
mod_vvisit_counterYesterday511
mod_vvisit_counterThis week4159
mod_vvisit_counterLast week4698
mod_vvisit_counterThis month16649
mod_vvisit_counterLast month17905
mod_vvisit_counterAll days4000031

We have: 60 guests, 4 bots online
Your IP: 54.158.194.80
 , 
Today: Май 26, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.