Клетки дрожжевых грибков (СЭМ). (Фото: sciencephoto.com, C003/6920)
Ученые из Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) и Национального университета Тайваня (National Taiwan University) научились управлять продолжительностью жизни одноклеточных организмов – дрожжевых грибков, выяснив, как подавить и восстановить функции белка, связанного с их старением.
Ацетилированный вариант фермента-«топливомера», определяющий количество энергии в клетках дрожжей, функционирует в качестве часов, определяющих продолжительность жизни. Он присутствует в молодых клетках, а по мере их старения его количество постепенно уменьшается.
В статье в журнале Cell ученые описывают открытие нового уровня регуляции, осуществляемого этим вариантом белка, показывая, что его полное подавление уменьшает продолжительность жизни организма, а восстановление значительно ее увеличивает.
Профессор молекулярной биологии, генетики и онкологии Школы медицины Университета Джонса Хопкинса Джеф Бёке (Jef Boeke), PhD. (Фото: www.isaude.net)
По словам Джефа Бёке (Jef Boeke), PhD, профессора молекулярной биологии, генетики и онкологии Школы медицины Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), на примере дрожжей им удалось выявить молекулярные компоненты пути старения, связанного, как представляется, с путем, регулирующим продолжительность жизни и человеческого организма.
«Эта регуляция продолжительности жизни независима от ранее описанного у дрожжей типа, связанного с ограничением калорий», - говорит профессор Бёке. «Мы считаем, что впервые нашли биохимический путь к молодости и старению, который не имеет ничего общего с диетой».
Ацетильная группа, добавляемая к какой-либо молекуле в результате химической модификации, называемой ацетилированием, «включающая» или «выключающая» белок – в данном случае белок Sip2 – является своего рода «украшением». Процесс ацетилирования напоминает то, как мы вешаем игрушки на Рождественскую елку или снимаем их с нее, сравнивает профессор Бёке.
Ацетилирование может коренным образом изменить функцию белка, помогая организму или системе быстро адаптироваться к окружающей среде. До сих пор ацетилирование не рассматривалось в прямой связи со старением, так что это совершенно новая его роль. Теперь его можно рассматривать в качестве потенциальной мишени стратегий профилактики или лечения, считают исследователи.
Как показало исследование, ацетилирование белка Sip2 влияет на продолжительность жизни дрожжевых грибков, рассматриваемую с точки зрения того, сколько раз дрожжевая клетка может делиться, или на «репликативнуюпродолжительность жизни». Нормальная репликативная продолжительность жизни дрожжей – 25. У генетически модифицированных дрожжей с восстановленным химическим вариантом – ацетилированным Sip2 – репликативная продолжительность жизни увеличивается до 38, что составляет около 50 процентов.
Ацетилирование гистоновых и негистоновых белков является важной посттрансляционной модификацией, затрагивающей многие клеточные процессы. Исследование показало, что по мере старения клеток NuA4-ацетилирование белка Sip2, регуляторной β-субъединицы комплекса Snf1 (AMP-активируемой протеинкиназы дрожжей), снижается. Ацетилирование, контролируемое антагонистами – NuA4 и Rpd3 – усиливает взаимодействие Sip2 с Snf1, каталитической субъединицей комплекса Snf1. Взаимодействие Sip2-Snf1 подавляет активность Snf1, приводя к снижению фосфорилирования нижележащей мишени, Sch9 (гомолог Akt/S6K), и, в конечном итоге, к замедлению роста, но увеличению репликативнойпродолжительности жизни. Клетки с ацетилированнным Sip2 более устойчивы к окислительному стрессу. Антивозрастной эффект ацетилирования Sip2 независим от внешней доступности питательных веществ и активности TORC1. Ученые предполагают, что белковый каскад ацетилирования-фосфорилирования, регулирующий активность Sch9, управляет естественным старением, а также увеличивает репликативную продолжительность жизни дрожжей. (Рис. cell.com)
Первый автор исследования Джинь-Инь Лу (Jin-Ying Lu), MD, PhD, Национальный университет Тайваня. (Фото: mc.ntu.edu.tw)
«Мы провели дрожжам антивозрастную терапию», - говорит первый автор исследования Джинь-Инь Лу (Jin-Ying Lu), MD, PhD, Национальный университет Тайваня. «Вернув их к ацетилированию этого белка, мы спасли старые клетки от укорочения продолжительности жизни. Наша следующая задача – доказать, что это явление наблюдается и в клетках млекопитающих».
Дрожжевые клетки имеют размер около нескольких микрон в диаметре и делятся примерно каждые 90 минут. В геном встроен ген желтого флуоресцентного белка.