Как протеинкиназа TOR и рапамицин влияют на процесс старения

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Старение
Автор: Administrator   
17.06.2012 15:05

Т.Кейт Блэквелл (Т.Keith Blackwell), M.D., Ph.D., соруководитель секции островковых клеток и регенеративной биологии Центра изучения диабета Джослина, профессор патологии Harvard Medical School.

Т. Кейт Блэквелл (Т. Keith Blackwell), M.D., Ph.D., соруководитель секции островковых клеток и регенеративной биологии Центра изучения диабета Джослина, профессор патологии Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). (Фото: joslin.harvard.edu)


Ученые установили ключевой механизм действия протеинкиназы TOR (TOR – target of rapamycin, мишень рапамицина) – важнейшего регулятора клеточного роста, играющего одну из главных ролей в развитии болезней и в старении живых организмов. Это открытие не только освещает многие вопросы физиологии старения, но и может привести к разработке новых препаратов для увеличения продолжительности жизни и контроля над возрастными заболеваниями, такими как рак, диабет 2 типа и нейродегенерация.


Работы последних десяти лет показали, что подавление активности протеинкиназы TOR, стимулирующей рост клеток за счет регуляции синтеза белка, увеличивает продолжительность жизни самых разных биологических видов, включая мух и мышей. В последние годы усилия биологов и химиков были направлены на раскрытие точных механизмов, лежащих в основе этого эффекта. Исследование ученых из Центра изучения диабета Джослина (Joslin Diabetes Center), опубликованное в журнале Cell Metabolism, подтверждает, что протеинкиназа TOR оказывает непосредственное влияние на два основных белка-регулятора генов – СКН-1 и DAF-16. Эти белки контролируют экспрессию генов, защищающих от метаболического и протеотоксического стресса, а также от стресса, вызванного воздействием факторов окружающей среды. Протеинкиназа TOR участвует в двух сигнальных путях – TORC1 и TORC2. Подавление сигнального пути TORC1 приводит к активации регуляторных белков СКН-1 и DAF-16 и, в свою очередь, к усилению экспрессии защитных генов, повышающих сопротивляемость стрессу и увеличивающих продолжительность жизни. Эти новые данные были продемонстрированы в экспериментах на C. elegans – микроскопическом черве, используемом в качестве модельного организма, но активация защитных генов наблюдалась и у мышей.

Молекула трициклического макролида рапамицина

 

Молекула трициклического макролида рапамицина.

(Фото: sciencephoto.com)

 

 

 

 

 

«Мы раскрыли важнейший механизм связи TOR со старением и болезнями», - говорит ведущий автор статьи Т. Кейт Блэквелл (Т. Keith Blackwell), M.D., Ph.D.. «Существует гомеостатическая связь между синтезом белков и защитой от стресса: если синтез белков снижается, защита от стресса усиливается». Лаборатория профессора Блэквелла изучает процесс старения и влияние на него инсулина и других метаболических регуляторных механизмов.

Активность протеинкиназы TOR, имеющая большое значение в период развития, но приводящая к возрастному ухудшению состояния организма, вовлечена в патогенез целого ряда хронических болезней, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При сахарном диабете проявляются как положительные, так и отрицательные эффекты TOR: она стимулирует рост бета-клеток и синтез инсулина, но неадекватная активность TORC1 приводит к резистентности к инсулину и гибели бета-клеток, а также к накоплению жира. В то же время к резистентности к инсулину может привести и недостаточная активность сигнального пути TORC2.

Новые результаты по TOR и SKN-1 говорят о том, что SKN-1 может оказывать положительный эффект при диабете 2 типа: «Включение этого пути может играть важную роль в защите от воздействия высокого уровня глюкозы, а также способствовать здоровью бета-клеток», - объясняет профессор Блэквелл.

Протеинкиназа TOR, присутствующая в функционально различных комплексах TORC1 и TORC2, необходима для роста, но ассоциируется с развитием болезней и старением. При генетическом подавлении сигнального пути TORC1 у C. elegans факторы транскрипции SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO активируют защитные гены, повышают стрессоустойчивость и увеличивают продолжительность жизни. SKN-1 также активирует экспрессию генов пути TORC1 в цепи обратной связи. Рапамицин вызывает аналогичную защитную реакцию у C. elegans и мышей, но увеличение продолжительности жизни червя зависит от SKN-1, но не от DAF-16. По-видимому, рапамицин подавляет и TORC2, и TORC1. Сингальные пути TORC1, TORC2 и инсулина/инсулиноподобного фактора роста (insulin/IGF-1-like) регулируют активность SKN-1 посредством различных механизмов. Ученые пришли к выводу, что модуляция SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO может быть очень важна для эффектов сигналинга TOR in vivo и что эти факторы транскрипции опосредуют антагонистические отношения между сигналами роста и продолжительностью жизни.

 

Протеинкиназа TOR, присутствующая в функционально различных комплексах TORC1 и TORC2, необходима для роста, но ассоциируется с развитием болезней и старением. При генетическом подавлении сигнального пути TORC1 у C. elegans факторы транскрипции SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO активируют защитные гены, повышают стрессоустойчивость и увеличивают продолжительность жизни. SKN-1 также активирует экспрессию генов пути TORC1 в цепи обратной связи. Рапамицин вызывает аналогичную защитную реакцию у C. elegans и мышей, но увеличение продолжительности жизни червя зависит от SKN-1, но не от DAF-16. По-видимому, рапамицин подавляет и TORC2, и TORC1. Сингальные пути TORC1, TORC2 и инсулина/инсулиноподобного фактора роста (insulin/IGF-1-like) регулируют активность SKN-1 посредством различных механизмов. Ученые пришли к выводу, что модуляция SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO может быть очень важна для эффектов сигналинга TOR in vivo и что эти факторы транскрипции опосредуют антагонистические отношения между сигналами роста и продолжительностью жизни. (Рис. cell.com/cell-metabolism)

 

В этом исследовании активность протеинкиназы TOR подавлялась генетической интерференцией и ингибитором TOR рапамицином – натуральным соединением, применяемым в качестве иммуносупрессора при трансплантации органов и, как показано, увеличивающим продолжительность жизни мышей. Использование рапамицина или близких к нему препаратов для лечения заболеваний, вызванных отрицательным влиянием TOR, является объектом пристального внимания ученых и клиницистов. Эксперименты показали, что рапамицин подавляет как TORC1, так и TORC2, что представляет интерес для ученых, изучающих рапамицин как фармацевтический препарат.

«Чтобы определить, как таргетинг протеинкиназы TOR или контролируемых ею процессов может помочь в лечении связанных с ней и с нарушениями обмена веществ болезней, мы должны лучше понять рапамицин и его влияние на активность этого фермента. Кроме того, мы должны обратить внимание на препараты, оказывающие влияние только на TORC1 и только на TORC2», - продолжает профессор Блэквелл.

Однако при подавлении TOR нужно учитывать, что эта киназа играет одну из центральных ролей в физиологии растущих и делящихся клеток. Только что полученные результаты показывают, что в некоторых ситуациях было бы лучше обойти саму TOR и влиять напрямую на процессы, контролируемые SKN-1 и DAF-16.

 

 

По материалам

Joslin Scientists Identify Important Mechanism That Affects the Aging Process

 

Оригинальная статья:

Stacey Robida-Stubbs, Kira Glover-Cutter, Dudley W. Lamming, Masaki Mizunuma, Sri Devi Narasimhan, Elke Neumann-Haefelin, David M. Sabatini, T. Keith Blackwell. TOR Signaling and Rapamycin Influence Longevity by Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO

 

© «Как протеинкиназа TOR и рапамицин влияют на процесс старения». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Старение. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о старении


Почему одни животные живут дольше, чем другие? Найдены белки, эволюция которых коррелирует с продолжительностью жизни

Генная терапия: первый успех в увеличении продолжительности жизни

Ученым удалось обратить вспять старение стволовых клеток

Как работает антивозрастная косметика на альфа-гидроксильных кислотах

Низкокалорийная диета не увеличивает продолжительность жизни макак резусов

Установлен белок, способствующий репарации ДНК в стареющих клетках

Немецкие ученые: старение непосредственно связано с активностью гена FoxO

Определены ключевые события начала клеточного старения

Сенсационные выводы немецких ученых: роль окислительного стресса в развитии болезней должна быть пересмотрена

Гиперэкспрессия SIRT3 омолаживает стволовые клетки крови

 

 

Related Articles:
 
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday34
mod_vvisit_counterYesterday0
mod_vvisit_counterThis week34
mod_vvisit_counterLast week0
mod_vvisit_counterThis month34
mod_vvisit_counterLast month0
mod_vvisit_counterAll days4459461

We have: 31 guests, 3 bots online
Your IP: 34.229.223.223
 , 
Today: Мар 19, 2024

Подписаться на рассылку

Лучшие обменники

Обменники электронных валют