Ученые узнали, как митохондрии восстанавливаются после повреждения. Это открытие может дать информацию о причинах развития рака, диабета и нейродегенеративных заболеваний. (Фото: Salk Institute)
Без митохондрий, «электростанций» наших клеток, жизнь невозможна. Клетки распознают митохондрии, подвергшиеся атаке – со стороны токсинов, экологического стресса или генетических мутаций – и вырезают поврежденные части, которые затем используются для сборки новых функциональных митохондрий. Ученые из Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) открыли неожиданный молекулярный механизм инициации этого важнейшего ответа на угрозы, дающий новую информацию о болезнях, таких как митохондриальные болезни, рак, диабет и нейродегенеративные заболевания – особенно болезнь Паркинсона, связанная с дисфункцией митохондрий. Статья об их исследовании опубликована в журнале Science.
«Пришлые налетчики попадают в эти клеточные электростанции – митохондрии, – и в ответ митохондрии распадаются на более мелкие фрагменты», - поясняет руководитель исследования Рувим Шоу (Reuben Shaw), PhD, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Института Солка.
В средней человеческой клетке энергию в виде молекул АТФ вырабатывают от 100 до 500 митохондрий. Это своего рода батарейки, обеспечивающие энергией всю клетку. В любой момент времени одна-две митохондрии распадаются на фрагменты или восстанавливаются (сливаются) для повторного использования их поврежденных частей. Но в случае действия яда – например, цианида или мышьяка – или других угроз имеет место массовая фрагментация митохондрий.
То, что при обработке митохондрий определенными препаратами они подвергаются такой фрагментации, ученые знают давно, но биохимические детали того, как клетка узнает о повреждении митохондрий и как эта информация инициирует быстрый ответ в форме деления, оставались неизвестными.
В своей новой работе профессор Шоу и его коллеги установили, что при повреждении митохондрий главный датчик уровня клеточного топлива – фермент AMPK (AMP activated protein kinase) – посылает митохондриям экстренное предупреждение, требующее от них распасться на множество мельчайших фрагментов. Заслуживает упоминания, что AMPK активируется широко известным противодиабетическим препаратом метформин, а также физическими упражнениями и низкокалорийной диетой. Новое открытие дает возможность предположить, что некоторые из положительных эффектов такой терапии могут объясняться воздействием на митохондрии.
Ученые из Института Солка (слева направо Рувим Шоу, Себастиэн Херциг и Эрин Тойама) открыли неожиданный путь, в котором клетки инициируют важнейший ответ на повреждение их митохондрий. (Фото: Salk Institute)
Предыдущие исследования группы Шоу и других ученых уже показали роль фермента AMPK в содействии рециклингу митохондриальных фрагментов, а также в посылке клетке сигнала о необходимости синтезировать новые митохондрии. Но эта новая роль – быстрая инициация фрагментации митохондрий – по словам профессора Шоу, «действительно ставит AMPK в центр здоровья и долгосрочного хорошего состояния митохондрий».
Чтобы выяснить, что точно происходит в течение этих нескольких первых минут, исследователи использовали технологию редактирования генов, известную как CRISPR, с помощью которой они удалили из клеток AMPK. Без AMPK митохондрии не фрагментируются даже под воздействием ядов или других опасных факторов. Это означает, что, индуцируя их фрагментацию, AMPK каким-то образом непосредственно воздействуют на митохондрии.
Затем исследователи попытались химически включить AMPK без воздействия на митохондрии. К их удивлению, одной только активации AMPK было достаточно, чтобы митохондрии начали фрагментироваться, даже если им не причинялось никакого вреда.
«Я был поражен, насколько однозначны эти результаты. Одно только включение AMPK дает такую же фрагментацию, как и митохондриальный яд», - комментирует результаты экспериментов профессор Шоу.
Исследователи нашли причину этого феномена: при разрушении митохондрий количество АТФ по всей клетке снижается; всего через несколько минут AMPK улавливает снижение энергии в клетке, спешит к митохондриям и активирует определенный рецептор на их внешней мембране, давая сигнал приступить к фрагментации.
Молекулярный сенсор распознает повреждение митохондрий (зеленые) и индуцирует реорганизацию внутренней митохондриальной сети (ядра показаны синим). Нормальные митохондрии (слева) претерпевают массивную реорганизацию (справа) после воздействия токсином ротеноном. (Фото: Salk Institute)
Продолжив исследование, ученые установили, что в начале этого процесса AMPK действительно воздействует на две области одного из митохондриальных рецепторов – фактора митохондриального деления (mitochondrial fission factor, MFF). Модифицированный фактор MFF призывает на помощь белок Drp1, который связывается с митохондрией и в конечном итоге разрывает ее на части.
«Мы открыли, что модификация MFF ферментом AMPK необходима для того, чтобы MFF мог привлечь к митохондриям больше Drp1», - говорит Эрин Кван Тойама (Erin Quan Toyama), PhD, первый автор статьи. «Без сигнала тревоги от AMPK MFF не может передать эстафету Drp1, и новой фрагментации поврежденных митохондрий не происходит».
В будущем исследователи планируют обратиться к вопросу о том, какие еще эффекты этот сигнальный путь производит в специфических типах клеток.
«Мы хотим узнать, какой дефект при взаимодействии между митохондриями и AMPK может развиться в различных тканях, особенно в тех, которые очень зависимы от здоровых митохондрий, таких как головной мозг, мышцы и сердце», - поясняет Себастиэн Херциг (Sébastien Herzig), PhD, другой первый автор статьи.
«С одной стороны, AMPK, как известно, важен в контексте диабета 2 типа, иммунных заболеваний и рака. С другой стороны, находит все большее подтверждение связь между митохондриальной дисфункцией и метаболическими и нейродегенеративными заболеваниями. Мы делаем одни из первых шагов в выявлении связи между этими двумя моментами, имеющими огромное значение в развитии болезней», - добавляет доктор Тойама.
