Подтверждена исключительная роль фермента AMPK в аутофагии и увеличении продолжительности жизни
logo

Пользовательского поиска

Friday 17th of August 2018

Подтверждена исключительная роль фермента AMPK в аутофагии и увеличении продолжительности жизни

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Старение
Автор: Administrator   
28.12.2010 21:47

 

Аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа  (adenosine monophosphate-activated protein kinase - AMPK) является эволюционно сохраненным сенсором внутриклеточной энергии, активируемым в ответ на низкий уровень  питательных веществ и стресс. Скрининг сохранившихся субстратов AMPK выявил необходимые для аутофагии ферменты ULK1 and ULK2 – ортологи протеинкиназы Atg1 дрожжей. Генетический анализ AMPK или ULK1 в клетках печени млекопитающих и у C. Elegans  показал необходимость этих киназ для аутофагии.

Аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (adenosine monophosphate-activated protein kinase - AMPK) является эволюционно сохраненным сенсором внутриклеточной энергии, активируемым в ответ на низкий уровень питательных веществ и стресс. Скрининг сохранившихся субстратов AMPK выявил необходимые для аутофагии ферменты ULK1 and ULK2 – ортологи протеинкиназы Atg1 дрожжей. Генетический анализ AMPK или ULK1 в клетках печени млекопитающих и у C. Elegans показал необходимость этих киназ для аутофагии. У млекопитающих потеря AMPK или ULK1 приводит к аномальному накоплению адаптора аутофагии р62 и дефектной митофагии. Воссоздание ULK1-дефицитных клеток с помощью мутантной ULK1, которая не может быть фосфорилирована AMPK, показывает, что такое фосфорилирование необходимо для митохондриального гомеостаза и выживания клеток после голодания. Эти результаты раскрывают сохранившийся биохимический механизм, связывающий статус питания с аутофагией и выживанием клеток. При нарушении процесса аутофагии клетки неспособны перерабатывать клеточные органеллы, такие как митохондрии (показаны красным), и создавать нужные молекулярные строительные блоки, когда это необходимо. Синим показаны ядра клеток. (Фото: Daniel Egan, Salk Institute for Biological Studies)


Ученые Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) открыли, как аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (adenosine monophosphate-activated protein kinase - AMPK), главный метаболический регулятор, приводимый в действие, когда клетке не хватает энергии, активирует в случае необходимости программу переработки клеточных органелл, высвобождая необходимые молекулярные строительные блоки.


В статье, опубликованной в журнале Science Express, группа под руководством Рувима Шоу (Reuben Shaw), PhD, доцента кафедры молекулярной и клеточной биологии Института Солка, сообщает, что AMPK активирует клеточный процесс переработки органелл, известный как аутофагия, путем активации другого фермента-протеинкиназы – ATG1, - инициирующего процесс.

Недавнее открытие прямой молекулярной связи между AMPK and ATG1 имеет большое значение, так как нарушения как в сигналинге AMPK, так и в аутофагии вовлечены во множество возрастных заболеваний, включая диабет 2 типа, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Несмотря на зловещее название – производное от «ауто» (само) и «фагия» (поедание) – клетка используют аутофагию для благих целей – уничтожения образовавшегося в ней «мусора» прежде, чем он станет достаточно токсичным, чтобы убить ее.

«Аутофагия – древний процесс, эволюционно развившийся для разрушения компонентов, которые не нужны клеткам, для создания того, что им нужно», - объясняет Дэн Иган (Dan Egan), аспирант лаборатории доктора Шоу и первый автор статьи.

Ранее лаборатория Шоу не только продемонстрировала, что работа AMPK грубо нарушается при определенных формах рака, но и то, что этот фермент является важнейшей мишенью препарата против сахарного диабета 2 типаметформина.

«Прием препарата, активирующего, как метформин, этот путь, эквивалентен приему нескольких различных лекарств», - считает доктор Шоу, быстро называя целый список антиканцерогенных и антидиабетических путей, активируемых AMPK. «Теперь к этому списку мы можем добавить регуляцию аутофагии».

Лаборатория Шоу ранее не занималась аутофагией, но давно интересовалась ферментом аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой, являющимся сенсором низкого уровня энергии и замедляющим в таком случае рост клеток. «Так как AMPK играет столь важную роль в регулировании энергетики наших клеток, мы хотели узнать, каким образом этот фермент оказывает влияние на такое большое количество клеточных процессов», – объясняет ученый.

Определив уникальную таргетинг-последовательность, используемую AMPK для передачи своих сигналов, его группа с помощью методов биоинформатики и биохимии идентифицировала являющиеся ее мишенями белки. Одним из главных подозреваемых на эту роль оказался белок Atg1/ULK1 – фактор, инициирующий аутофагию у дрожжей.

Чтобы проверить эффект, оказываемый на аутофагию прекращением регулирования этими ферментами, ученые сосредоточили свое внимание на крупных внутриклеточных структурах – митохондриях, функция которых заключается в производстве энергии.

«Митохондрии легко повреждаются в тканях, где проходит процесс детоксикации, таких как печень», - объясняет доктор Шоу. «Важнейшим способом переработки дефектных митохондрий является особая форма аутофагии – митофагия».

В этом случае клетки окружают свои нездоровые митохондрии мембраной, «сваливают» их в клеточную кислотную «яму» и перерабатывают «отходы». Если этот процесс действительно инициируется AMPK, то генно-инженерные клетки с отсутствием AMPK могут показать изменения в процессе переработки митохондрий по сравнению с нормальными клетками.

И это именно то, что увидели ученые: клетки печени с удаленной AMPK содержали слишком большое количество митохондрий, многие из которых имели веретенообразную форму, что свидетельствовало об их умирании и подтверждало, что именно AMPK управляет «мусородробилкой» аутофагии.

«Мы установили, что способность перерабатывать свои дефектные митохондрии позволяет клеткам лучше переносить голод», - комментирует результаты доктор Шоу.

Использовав круглого червя C. elegans, популярную модельную систему для изучения процессов старения, чтобы показать, что активированная AMPK непосредственно инициирует аутофагию с помощью сигнала, передаваемого аналогом Atg1/ULK1 червя, ученые связали всю информацию воедино.

«Эксперименты на червях показали, что связь между AMPK, ULK1 и аутофагией сохранена эволюционно и не является недавней адаптацией, специфичной для млекопитающих», - говорит Иган. «Основополагающие для жизни процессы – регулирование энергии, метаболизм и аутофагия – имеют одинаковые компоненты у человека, мыши, червя и дрожжей».

Даже если вы не являетесь специалистом в области эволюционной биологии, вы все равно вносите личный вклад в AMPK-сигналинг, регулярно делая физические упражнения, не отказывая себе в красном вине, принимая противодиабетические препараты и/или голодая в надежде на долгую жизнь. Все это стимулирует сигналинг AMPK.

Добавьте к этому, что аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа обладает противоопухолевой активностью, и не удивительно, что фармацевтические компании крайне заинтересованы в том, чтобы узнать, с какими белками «беседует» AMPK и как работают препараты, стимулирующие эти «разговоры».

Работа поддержана грантами Национального института здравоохранения (National Institutes of Health) США, Американским онкологическим обществом (American Cancer Society), Американской ассоциацией диабета (American Diabetes Association), Медицинским институтом Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) и многими другими организациями, учреждениями и фондами.

 

 

 

 

По материалам

How cells running on empty trigger fuel recycling

 

Оригинальная статья:

Daniel F. Egan, David B. Shackelford, Maria M. Mihaylova, Sara R. Gelino, Rebecca A. Kohnz, William Mair, Debbie S. Vasquez, Aashish Joshi, Dana M. Gwinn, Rebecca Taylor, John M. Asara, James Fitzpatrick, Andrew Dillin, Benoit Viollet, Mondira Kundu, Malene Hansen, Reuben J. Shaw. Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-Activated Protein Kinase Connects Energy Sensing to Mitophagy

 

© «Подтверждена исключительная роль фермента AMPK в аутофагии и увеличении продолжительности жизни». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Старение. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Ведущую роль противодиабетических препаратов в замедлении процесса старения еще 30 лет назад предвидел выдающийся советский геронтолог В.М. Дильман - автор элевационной теории старения. В наши дни подтверждения этой теории на молекулярно-генетическом, биохимическом и биоинформационном уровне появляются с завидным постоянством.

 

 

Еще о старении


Продолжительность жизни определяется метаболическим состоянием митохондрий

Запрещенный гербицид продлевают жизнь червей!

Процесс старения млекопитающих связан с гиперактивностью клеточного пути mTORC1

Антатогист рилизинг-фактора гормона роста увеличивает продолжительность жизни

Митохондриальные сигналы увеличивают продолжительность жизни

Найдена основная молекулярная причина ухудшения здоровья в старости

Синдром Ларона: гормон роста - секрет здорового старения?

Новое доказательство теснейшей связи продолжительности жизни с белковым гомеостазом

Дисфункции митохондрий увеличивают продолжительность жизни

Новый молекулярный путь, влияющий на продолжительность жизни

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday681
mod_vvisit_counterYesterday789
mod_vvisit_counterThis week4118
mod_vvisit_counterLast week5950
mod_vvisit_counterThis month13239
mod_vvisit_counterLast month29443
mod_vvisit_counterAll days4077128

We have: 96 guests, 1 bots online
Your IP: 54.161.49.216
 , 
Today: Авг 17, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.