Новый класс соединений для лечения рака и нейродегенеративных заболеваний
logo

Пользовательского поиска

Friday 17th of August 2018

Новый класс соединений для лечения рака и нейродегенеративных заболеваний

PDF Печать E-mail
Актуальные темы - Вести из лабораторий
16.03.2011 18:37

 

 

Работая в рамках государственной программы скрининга химических соединений для выявления потенциальных лекарственных препаратов и других биологически активных молекул, ученые из Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) и Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) нашли чрезвычайно мощный класс химических соединений с большим потенциалом в области лечения как рака, так и нейродегенеративных заболеваний. Ученые надеются, что однажды их открытие приведет к созданию новых лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний и болезни Альцгеймера.

1

 

Профессор Бенджамин Ф. Краватт III (Benjamin F. Cravatt III). (Фото: vivo.scripps.edu)

 

 


Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), возглавляли профессор и заведующий кафедрой химической физиологии Исследовательского института Скриппса и член его Института химической биологии Скэггса (Skaggs Institute for Chemical Biology) Бенджамин Ф. Краватт III (Benjamin F. Cravatt III) и профессор химии MIT Грегори Фу (Gregory Fu).

Чтобы дать ученым возможность найти интересные с точки зрения биологии молекулы независимо от коммерческих лабораторий, программа «Common Fund Molecular Libraries Program» Национального института здравоохранения США (The National Institutes of Health, NIH) в настоящее время финансирует девять скрининговых и медико-химических центров в учебных заведениях по всем Соединенным Штатам. В этих центрах ученые могут протестировать тысячи соединений путем высокопроизводительного скрининга на разных биологическим мишенях и найти концептуально важные молекулы, полезные для изучения здоровья человека и для разработки новых терапевтических препаратов.

«Первоначально химические соединения приобретались хранилищем Molecular Libraries из коммерческих источников», - говорит Ингрид Ли (Ingrid Y. Li), директор Molecular Libraries Program Национального института психического здоровья (Institute of Mental Health) NIH. «В последние годы, чтобы постоянно пополнять библиотеку, мы призвали дарить структурно необычные соединения и академических ученых».

В 2008 году лаборатория профессора Фу передала Molecular Libraries ряд молекул, известных как аза-бета-лактамы (ABLs), родственных пенициллину и другим бета-лактамным антибиотикам. «Это были молекулы, которых, вероятно, не существовало в коммерческих библиотеках соединений, и их биоактивность была практически не изучена», - говорит профессор Фу.

2

 

Профессор Грегори Фу (Gregory Fu). (Фото: mit.edu)

 

 

 


В то же самое время на другом конце страны, в лаборатории профессора Краватта в Исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния, аспирант Даниель Баковчин (Daniel Bachovchin) разрабатывал необычайно быстрый и гибкий тест на ферментативную активность, используя флуоресцентные молекулярные датчики, взаимодействующие с активным центром ферментов. Ученые используют такие тесты, чтобы определить, теряет ли какой-либо определенный фермент активность в присутствии того или иного химического соединения. Баковчин, Краватт и их коллеги решили применить новый метод на библиотеке соединений NIH, чтобы найти ингибитор для фермента, известного как PME-1фосфотаза метилэстераза 1 (phosphatase methylesterase 1).

Давно рассматриваемая как потенциально очень ценная мишень лекарственных препаратов, молекула PME-1 химически модифицирует замедляющий рост фермент PP2A, лишая PP2A способности выступать в качестве опухолевого супрессора. Исследования показали, что, если продукция PME-1 в некоторых видах клеток раковых опухолей мозга снижается, активность PP2A как опухолевого супрессора возрастает, и рост опухоли замедляется или останавливается. Кроме того, PME-1, возможно, играет определенную роль в развитии одного из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера, регулируя способность PP2A дефосфорилировать связанный с болезнью Альцгеймера тау белок.

«Несмотря на важность задачи, никому не удавалось разработать ингибитор PME-1, главным образом потому, что стандартный анализ субстратов для этого фермента было сложно адаптировать к высокопроизводительному скринингу», - говорит Краватт. «Но мы решили, что сможем использовать для PME-1нашу новую «бессубстратную» технологию. Знали мы и то, что нам нужен большой, высокопроизводительный скрининг, потому что наши не связанные с крупномасштабными исследованиями усилия найти ингибиторы PME-1 оставили нас с пустыми руками».

Ученые разработали автоматизированную версию новой технологии скрининга и использовали ее для поиска сильных ингибиторов PME-1 среди свыше 300000 низкомолекулярных соединений библиотеки NIH.

Как и многие другие молекулы, ABLs могут существовать в двух зеркальных формах, известных как энантиомеры, и обычно синтезируются как равная смесь этих двух соединений. Но Фу и его группа использовали новые химические методы для получения ABLs в «энантиомерно селективном» виде на случай, если один из энантиомеров соединения имел бы большую активность, чем его зеркальное отражение. Действительно, одна из таких молекул-энантиомеров, ABL127, как оказалось, так точно подходит к карману на PME-1, что полностью блокирует активность PME-1 в клеточных культурах и мозге мышей. Кроме исключительной мощности, она проявляет высокую селективность в отношении PME-1, так что даже в более высоких дозах оказывает незначительное влияние на другие ферменты семейства PME-1, известные как серингидролазы. У мышей подавление активности PME-1 ABL127 приводит к падению уровня деметилированного (неактиного) фермента PP2A более чем на треть.

В поисках лучшего из возможных ингибиторов PME-1 лаборатории Фу и Краватта сейчас работают вместе, чтобы синтезировать больше ABLs и изучить их химию. Ближайшая цель ученых заключается в использовании ABL127 в качестве научного инструмента для изучения функций PME-1 у животных. Долгосрочная цель – разработать на основе ABL127, или родственного ему соединения, потенциальный лекарственный препарат для лечения рака и болезни Альцгеймера.

 

 

По материалам

Scripps Research and MIT Scientists Discover Class of Potent Anti-Cancer Compounds

 

Аннотация к статье Academic cross-fertilization by public screening yields a remarkable class of protein phosphatase methylesterase-1 inhibitors



Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday662
mod_vvisit_counterYesterday789
mod_vvisit_counterThis week4099
mod_vvisit_counterLast week5950
mod_vvisit_counterThis month13220
mod_vvisit_counterLast month29443
mod_vvisit_counterAll days4077109

We have: 78 guests, 1 bots online
Your IP: 54.161.49.216
 , 
Today: Авг 17, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.