Структура человеческого инсулин-разрушающего фермента (IDE) в комплексе с бета-амилоидом. Молекулярная поверхность инсулин-разрушающего фермента представлена светло-желтым цветом, N- и С-терминальные домены IDE показаны зеленым и красным, соответственно, бета-амилоид – синим. (Рис. www-news.uchicago.edu)
Полученные в экспериментах данные показывают, что препараты, подавляющие инсулин-разрушающий фермент, могут быть полезны при лечении диабета 2 типа. Группа доктора Лейссринга активно работает над разработкой таких препаратов. Как сообщалось в отдельной статье в журнале PLoS ONE, опубликованной в прошлом году, доктор Лейссринг и его коллеги разработали первые мощные и избирательные ингибиторы инсулин-разрушающего фермента. Теперь ученые получили еще несколько ингибиторов IDE, потенциальных лекарственных препаратов, и готовятся к проведению их доклинических испытаний на животных моделях диабета 2 типа.
«Причина, по которой мы изучали мышей с нокаутированным геном IDE, это необходимость понять, могут ли ингибиторы инсулин-разрушающего фермента быть полезными для лечения диабета», - объясняют ученые. Но нокаутированные по IDE мыши – это не идеальная модель работы препарата. «Фактически это скорее модель передозировки какого-либо ингибитора IDE. Вряд ли нам нужен препарат, подавляющий 100 процентов инсулин-разрушающего фермента во всех тканях организма на протяжении всей жизни».
Эффект тотального удаления инсулин-разрушающего фермента у мышей был настолько сильным, что имел в конечном итоге отрицательные последствия, комментируют результаты работы исследователи. Несмотря на то, что животных можно было назвать «супермышами» в молодом возрасте, по мере старения IDE-нокаутированные мыши медленно развивали резистентность к повышенным уровням инсулина, набирали вес и теряли контроль над уровнем сахара в крови. Как результат, у старых мышей развивался классический диабет 2 типа.
«Тот факт, что у старых IDE-нокаутированных мышей развивается диабет, может многих ввести в заблуждение», - говорит доктор Лейссринг. «Это пример того, как лучшее может стать врагом хорошего». Препараты, подавляющие инсулин-разрушающий фермент частично или только транзиторно, вряд ли приведут к развитию диабета, считает ученый. «Полное же удаление IDE - крайность».
Исследование, проведенное учеными Клиники Мэйо, представляет интерес и с точки зрения того, как начинается диабет. Удаление инсулин-разрушающего фермента приводит к повышению уровней инсулина – состоянию, известному как гиперинсулинемия. Считается, что гиперинсулинемия обычно вызывается диабетом, но не наоборот. Тем не менее, у IDE-нокаутированных мышей хроническая гиперинсулинемия фактически приводит к развитию диабета. По мере старения эти мыши, по-видимому, адаптируются к хронически повышенным уровням инсулина, например, снижая количество тканевых рецепторов гормона. «Такая адаптация делает мышей менее чувствительными к инсулину, что и является точной причиной диабета 2 типа».
Будут ли результаты исследования применимы к организму человека, пока неясно, предупреждает доктор Лейссринг. Однако он считает, что они представляют собой новое направление в изучении диабета. Недавно ученый получил грант от Американской ассоциации диабета (American Diabetes Association), что поможет ему продолжить свою работу.