logo

Пользовательского поиска

Sunday 27th of May 2018

Синтетические молекулы предотвращают болезнь Крона в мышиной модели

PDF Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 2
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
29.12.2011 19:08

 

 

Группа ученых из Научно-исследовательского института Вайцманна (Weizmann Institute of Science), Израиль, одержала победу над одним из аутоиммунных заболеваний. При аутоиммунных заболеваниях, в том числе болезни Крона и ревматоидном артрите, иммунная система ошибочно атакует собственные ткани организма. Ученым удалось обмануть иммунную систему мышей и заставить ее блокировать одного из игроков аутоиммунных процессов – фермент, известный как MMP9. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.


Основываясь на расшифрованной структуре консервативного цинк-связующего мотива матриксных металлопротеиназ, ученые разработали симметричный приподальный трис-имидазол-цинковый комплекс (Zn-tripod; ZnC36H59N11O8) и использовали его для иммунизации организма мышей.

Основываясь на расшифрованной структуре консервативного цинк-связующего мотива матриксных металлопротеиназ, ученые разработали симметричный приподальный трис-имидазол-цинковый комплекс (Zn-tripod; ZnC36H59N11O8) и использовали его для иммунизации организма мышей. (Рис: nature.com/nm)


Профессор Ирит Саги (Irit Sagi) и ее группа потратили годы на поиски того, как сделать мишенью и заблокировать ферменты семейства матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase) (ММП). Эти ферменты способны разрушать все типы белков внеклеточного матрикса, в том числе коллаген, что определяет их роль в дифференциации, пролиферации и миграции клеток, заживлении ран, апоптозе и сдерживании роста раковых новообразований. Но когда некоторые из членов этого семейства, в частности, MMP9, выходят из-под контроля, они способствуют развитию аутоиммунных заболеваний и метастазированию рака. Блокирование этих белков может стать эффективным подходом к лечению целого ряда болезней.

На первом этапе работы профессор Саги и ее коллеги разработали синтетические молекулы, непосредственной мишенью которых были белки ММП. Но эти препараты оказались довольно грубыми инструментами с очень тяжелыми побочными эффектами. Обычно организм вырабатывает свои собственные ингибиторы матриксных металлопротеиназ, известные как TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases), как часть жесткой программы регулирования, которая держит ферменты MMP «в узде». В отличие от синтетических препаратов, естественные ингибиторы работают крайне избирательно. Одна из петель любого из TIMPs имеет строение, позволяющее ей проникать в щель в молекуле фермента. Она прочно закупоривает ее, словно пробка горлышко бутылки, блокируя, тем образом, активный центр фермента – ион цинка в окружении трех гистидиновых пептидов.

«К сожалению, - говорит профессор Саги, - воспроизвести такую точность синтетически очень сложно».

Аспирант лаборатории Саги доктор Нетта Села-Пассвелл (Netta Sela-Passwell) предложила альтернативный подход. Ученые решили отказаться от попыток синтезировать искусственную молекулу, непосредственно атакующую ММП, и попробовать обмануть иммунную систему, заставив ее вырабатывать естественные антитела против ММП9 путем иммунизации организма. Так же, как иммунизация убитым вирусом заставляет иммунную систему вырабатывать антитела, которые затем атакуют живые вирусы, иммунизация матриксными металлопротеиназами могла бы обмануть организм и индуцировать синтез антител, блокирующих фермент по месту его активного центра.

Вместе с профессором кафедры органической химии Абрахамом Шанцером (Abraham Shanzer) исследователи создали искусственную версию металло-цинк-гистидинового комплекса – аналог активного центра фермента MMP9, находящегося в самом его сердце. Затем они ввели эти маленькие синтетические молекулы мышам и проверили кровь животных на присутствие признаков иммунной активности по отношению к матриксным металлопротеиназам. Обнаруженные ими антитела, названные металлотелами (metallobodies), были похожи, но не идентичны TIMPs, а точный анализ их атомной структуры показал, что они функционируют таким же образом – проникают в щель фермента и блокируют его активный центр. Металлотела проявляли селективность только к двум членам семейства ММП – MMP2 и ММП9 – и прочно связывались как с мышиными, так и с человеческими версиями матриксных металлопротеиназ.


Слева: естественный механизм регуляции блокирует цинковый активный центр матриксной металлопротеиназы. Справа: новое антитело работает так же эффективно, как и естественный механизм контроля активности фермента.

Слева: естественный механизм регуляции блокирует цинковый активный центр матриксной металлопротеиназы. Справа: новое антитело работает так же эффективно, как и естественный механизм контроля активности фермента. (Рис. wis-wander.weizmann.ac.il)


Как и рассчитывали ученые, введение металлотел мышам с моделью воспалительного заболевания, имитирующего болезнь Крона, предотвратило проявление его симптомов.

Ученые удовлетворены результатами своей работы и считают их значимыми не только для лечения болезни Крона, но и как новый подход к разработке методов лечения многих других заболеваний»

Институт Вайцманна подал заявку на патент на синтетические иммунизирующие молекулы и полученные металлотела.

 

 

По материалам

New Antibodies Treat Autoimmune Disease in Mice

 

Аннотация к статье Antibodies targeting the catalytic zinc complex of activated matrix metalloproteinases show therapeutic potential

 

© «Синтетические молекулы предотвращают болезнь Крона в мышиной модели». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

 

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday580
mod_vvisit_counterYesterday851
mod_vvisit_counterThis week580
mod_vvisit_counterLast week4585
mod_vvisit_counterThis month17655
mod_vvisit_counterLast month17905
mod_vvisit_counterAll days4001037

We have: 11 guests, 2 bots online
Your IP: 54.158.194.80
 , 
Today: Май 27, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.