logo

Пользовательского поиска

Saturday 26th of May 2018

Подавление ангиогенеза в раковых опухолях стимулирует их метастазирование

PDF Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
22.01.2012 20:15

 

 

Выращенные в культуре перициты (красные) и миофибробласты (зеленые) – два важных вида нераковых клеток опухоли.

Выращенные в культуре перициты (красные) и миофибробласты (зеленые) – два важных вида нераковых клеток опухоли. (Фото: Vesselina Cooke/BIDMC)


Группа малоизученных клеток микроокружения опухоли, вероятно, препятствует прогрессии рака и метастазированию. Результаты недавно проведенного исследования, опубликованные в журнале Cancer Cell, позволяют предположить, что антиангиогенная терапия, сокращающая размер раковой опухоли за счет уменьшения ее кровоснабжения, может в отдельных случаях сделать опухоль более агрессивной и активно метастазирующей.


Одним из подходов к лечению рака является воздействие на ангиогенез, или рост кровеносных сосудов. Профессор медицины Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School, HMS) Рагху Каллури (Raghu Kalluri), руководитель отдела матриксной биологии Медицинского центра диаконисы Бэт Израэль (Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC), решил выяснить, может ли воздействие на определенный тип клеток, перициты, подавлять рост опухоли таким же образом, как это делают антиангиогенные лекарственные препараты. Перициты покрывают кровеносные сосуды, поддерживая их рост, и являются важной составной частью сосудистой сети.

Профессор Каллури и его коллеги начали с создания генетически модифицированных мышей, в организме которых возможно медикаментозное подавление перицитов в растущих опухолях. Затем ученые подавили перициты в имплантированных раковых опухолях молочной железы, снизив их количество на 60 процентов. Через 25 дней исследователи увидели 30-процентное уменьшение объемов опухолей у мышей со сниженным количеством перицитов по сравнению с животными дикого типа, составлявшими контрольную группу. Однако, вопреки здравому клиническому смыслу, они обнаружили, что число вторичных опухолей легких у мышей увеличилось в три раза (по сравнению с контрольными мышами), указывая на то, что опухоли дали метастазы.

«Если смотреть только на рост опухоли, результаты казались обнадеживающими», - комментирует их профессор Каллури. «Но если рассматривать картину в целом, подавление опухолевых сосудов не контролировало раковую прогрессию. Рак, по сути, распространялся».


Перициты вокруг капилляров. (СЭМ).

 

Перициты вокруг капилляров. (СЭМ). (Фото: www.udel.edu)

 

 

 


Чтобы понять механизм усиления метастазирования, исследователи изучили микроокружение опухоли и узнали, какие изменения происходят на молекулярном уровне. Они обнаружили пятикратное увеличение процента гипоксических областей в опухолях с меньшим количеством перицитов. «Это навело нас на мысль, что без поддержки перицитов опухолевые сосуды становятся слабыми и проницаемыми – даже в большей степени, чем они уже проницаемы, – что и приводит к сокращению притока кислорода к опухоли», - объясняет Каллури. «Раковые клетки реагируют на гипоксию включением генетической программы выживания».

Ученые нашли доказательства включения этой программы. Они обнаружили признаки эпителиально-мезенхимального перехода (epithelial-to-mesenchymal transition). Эпителиально-мезенхимальный переход делает клетки более мобильными и способными, проникая через высоко проницаемые сосуды, заселять новые области, заставляет их вести себя больше как стволовые клетки. Благодаря этому у них появляется больше шансов на выживание. То, что клетки претерпели это изменение, было подтверждено в экспериментах, в которых наблюдалось пятикратное усиление экспрессии белковых маркеров эпителиально-мезенхимального перехода. Кроме того, было установлено пятикратное увеличение активации Met – рецепторной молекулы, способствующей миграции и росту клеток.

Эти молекулярные изменения произошли в меньших по размеру опухолях, обедненных перицитами, при которых возросло число вторичных опухолей легких в мышиных моделях. «Это позволяет предположить, что небольшие опухоли отдают в кровоток большее количество раковых клеток и вызывают большее количество метастазов», - подчеркивает профессор Каллури. «Мы показали, что большая опухоль с хорошим покрытием перицитами менее предрасположена к метастазированию, чем опухоли того же типа меньшего размера с меньшим количеством перицитов».

Так как противоопухолевые препараты, такие как Иматиниб, Сунитиниб и другие, подавляют перициты сосудов опухоли, следующим шагом исследователей были эксперименты на мышах с первичными опухолями, только на этот раз с использованием Иматиниба и Сунитиниба, а не генетической программы снижение количества перицитов. И хотя Иматиниб и Сунитиниб вызвали 70-ти процентное снижение количества перицитов, конечный результат остался тем же самым: количество метастазов увеличилось в три раза. Эти выводы были подтверждены в аналогичных экспериментах на нескольких типах рака, в частности на имплантированных почечно-клеточных карциномах и меланомах.


Профессор Рагху Каллури (Raghu Kalluri): «Мы показали, что большая опухоль с хорошим охватом перицитами метастазирует меньше, чем опухоль меньшего размера того же типа с меньшим количеством перицитов».

 

Профессор Рагху Каллури (Raghu Kalluri): «Мы показали, что большая опухоль с хорошим охватом перицитами метастазирует меньше, чем опухоль меньшего размера того же типа с меньшим количеством перицитов».

(Фото: news.harvard.edu)

 

 

 


Дополнительные эксперименты показали, что сочетание снижающих количество перицитов препаратов с Met-ингибирующими препаратами помогает подавить эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование.

Наконец, чтобы определить, подтверждаются ли полученные на мышах результаты на пациентах, ученые рассмотрели 130 образцов рака опухолей молочной железы на различных стадиях заболевания и достигших разных размеров и сравнили уровень перицитов с прогнозом заболевания. Они обнаружили, что образцы с низким количеством перицитов в сосудистой сети опухоли и высокий уровень экспрессии Met коррелируют с наиболее инвазивным раком, отдаленными метастазами, а также с на 20 процентов более низкой 5- и 10-летней выживаемостью.

«Эти результаты дают обильную пищу для размышлений и повлияют на клинические программы, разработанные для таргетинга опухолевого ангиогенеза», - считает Рональд Депинхо (Ronald DePinho), президент Онкологического центра Андерсона при Техасском университете (University of Texas MD Anderson Cancer Center). «Эти впечатляющие исследования окажут влияние и усовершенствуют потенциальные терапевтические подходы ко многим видам рака».

По мнению профессора Каллури, некоторые догмы в области клинической онкологии должны быть пересмотрены. «Мы должны вернуться назад и провести ревизию опухоли и выяснить, какие клетки играют защитную роль, а какие способствуют ее росту и агрессивности», - считает ученый. «Не все можно разделить на черное и белое. В опухолях есть клетки, которые, в определенных контекстах, могут быть полезными».

 

 

По материалам

Tumor cells can prevent tumor spread

 

Аннотация к статье Pericyte Depletion Results in Hypoxia-Associated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Metastasis Mediated by Met Signaling Pathway

 

© «Подавление ангиогенеза в раковых опухолях стимулирует их метастазирование». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

 

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday90
mod_vvisit_counterYesterday511
mod_vvisit_counterThis week3824
mod_vvisit_counterLast week4698
mod_vvisit_counterThis month16314
mod_vvisit_counterLast month17905
mod_vvisit_counterAll days3999696

We have: 47 guests, 1 bots online
Your IP: 54.224.91.58
 , 
Today: Май 26, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.