logo

Пользовательского поиска

Thursday 15th of November 2018

Генная терапия против сердечной недостаточности: большой шаг вперед

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 3
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Генная терапия
Автор: Administrator   
15.11.2013 19:44

 

AAV-векторы вводятся через коронарные артерии пораженного сердца, доставляя ген SUMO-1, усиливающий активность гена SERCA2a.

AAV-векторы вводятся через коронарные артерии пораженного сердца, доставляя ген SUMO-1, усиливающий активность гена SERCA2a. (Фото: Mount Sinai)


Ученые Центра сердечно-сосудистых исследований (Cardiovascular Research Center) при Школе медицины Икана Больницы Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) успешно испытали мощный геннотерапевтический метод, позволяющий обратить вспять сердечную недостаточность у крупных животных.


Результаты заключительного этапа доклинических испытаний метода доставки в сердце гена SUMO-1 (small ubiquitin-related modifier 1) опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

«Основанный на доставке гена SUMO-1 геннотерапевтический метод может стать одних из первых методов лечения, действительно уменьшающих объем увеличенного поврежденного сердца и значительно улучшающих его поддерживающую жизнь функцию», - говорит руководитель исследования профессор Роджер Хаджар (Roger Hajjar), MD, директор Центра сердечно-сосудистых исследований Школы медицины Икана. «Нам очень хочется проверить этот метод на наших пациентах, страдающих тяжелой сердечной недостаточностью».

Сердечная недостаточность остается одной из ведущих причин госпитализации в пожилом возрасте. На ее долю ежегодно только в США приходится около 300 000 смертей. При этом заболевании сердце человека слишком слабо, чтобы в должном объеме перекачивать кровь и обеспечивать ею весь организм.

Ожидается, что Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration) разрешит тестирование нового метода на пациентах с сердечной недостаточностью в самое ближайшее время. Если не возникнет никаких препятствий, это будут испытания уже второго геннотерапевтического метода лечения сердечной недостаточности, разработанного доктором Хаджаром и его Центром сердечно-сосудистых исследований.

В здоровом кардиомиоците норадреналин (NE), высвобождаемый симпатическими нервами, стимулирует β-адренергические рецепторы (β-AR), повышая активность кальциевых ионных каналов L- типа на мембране клетки, что приводит к поступлению в клетку кальция. Это, в свою очередь, вызывает высвобождение большого количества кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму и приводит к сокращению миофиламентов. Норадреналин также стимулирует фосфорилирование (Р) фосфоламбана (PLN), оказывая тормозящее действие на Ca2+-ATPазные насосы саркоплазматического ретикулума – SERCA2a. Активированный SERCA2a связывает ионы кальция в цитоплазме и переносит их обратно в саркоплазматический ретикулум, что способствует расслаблению миофиламентов. Только модифицированный белком SUMO-1(S) SERCA2a может транспортировать ионы кальция и поддерживать здоровье сердца. При сердечной недостаточности количество SUMO-1 снижается и SERCA2a остается в немодифицированной форме, в которой он не может связывать АТФ и эффективно перекачивать кальций в саркоплазматический ретикулум. При этом страдает способность сердечной мышцы к расслаблению.

 

В здоровом кардиомиоците норадреналин (NE), высвобождаемый симпатическими нервами, стимулирует β-адренергические рецепторы (β-AR), повышая активность кальциевых ионных каналов L- типа на мембране клетки, что приводит к поступлению в клетку кальция. Это, в свою очередь, вызывает высвобождение большого количества кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму и приводит к сокращению миофиламентов. Норадреналин также стимулирует фосфорилирование (Р) фосфоламбана (PLN), оказывая тормозящее действие на Ca2+-ATPазные насосы саркоплазматического ретикулума – SERCA2a. Активированный SERCA2a связывает ионы кальция в цитоплазме и переносит их обратно в саркоплазматический ретикулум, что способствует расслаблению миофиламентов. Только модифицированный белком SUMO-1(S) SERCA2a может транспортировать ионы кальция и поддерживать здоровье сердца. При сердечной недостаточности количество SUMO-1 снижается и SERCA2a остается в немодифицированной форме, в которой он не может связывать АТФ и эффективно перекачивать кальций в саркоплазматический ретикулум. При этом страдает способность сердечной мышцы к расслаблению. (Рис. Nature)


Первые клинические испытания – метода доставки гена SERCA2a, названные CUPID (Calcium Up-regulation by Percutaneous administration of gene therapy In cardiac Disease), – находятся на завершающей стадии. Результаты фаз 1 и 2а оценены как положительные: метод продемонстрировал существенное улучшение состояния пациентов.

Ген SERCA2a (sarcoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase) кодирует фермент, играющий важнейшую роль в нормальном поступлении кальция в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцитов. Нарушение при сердечной недостаточности функции SERCA2a приводит к увеличению нагрузки на сердце и, как следствие, к его расширению.

Несущий SERCA2a модифицированный обезвреженный вирус (аденоассоциированный вирус, AVV) доставляется в сердце через коронарные артерии. Ученые экспериментально доказали, что для восстановления нормального синтеза необходимого фермента достаточно однократного введения терапевтической дозы гена SERCA2a.

Однако предыдущие исследования показали, что при сердечной недостаточности белок, кодируемый SERCA2a, не единственный «без вести пропавший» фермент. В исследовании, опубликованном в журнале Nature в 2011 году, доктор Хаджар и его группа показали, что при этом заболевании снижена экспрессия и другого гена – SUMO-1. Но, так как SUMO-1 регулирует активность SERCA2a, усилить функцию SERCA2a можно и без непосредственного влияния на него. Эксперименты на мышах с моделью сердечной недостаточности продемонстрировали, что доставка SUMO-1 существенно улучшает сердечную функцию.

В новом исследовании ученые провели сравнительное тестирование монотерапии геном SUMO-1, монотерапии SERCA2a и комбинированной терапии генами SUMO-1 и SERCA2a.

У крупных животных с моделями сердечной недостаточности доставка высоких доз SUMO-1, а также доставка SUMO-1 в сочетании с SERCA2a приводила к усилению сокращений сердца, улучшению циркуляции крови, а также к снижению объема сердца по сравнению с монотерапией SERCA2a.

«Эти новые экспериментальные данные подтверждают важную роль SUMO-1 для функции SERCA2a и подчеркивают терапевтический потенциал нашего метода в лечении пациентов с сердечной недостаточностью», - комментирует доктор Хаджар.

По словам доктора Хаджара, от получения первых лабораторных результатов до проведения успешных доклинических тестов прошло рекордно короткое время.

«В данном случае такая скорость объясняется наличием в Центре сердечно-сосудистых исследований Больницы Маунт-Синай отличной инфраструктуры, позволяющей воспроизводить модели человеческой сердечной недостаточности, на которых проверяются наши новые геннотерапевтические методы», - поясняет доктор ученый. «Я думаю, что это действительно уникальный пример быстрого перевода перспективного медицинского метода из отправного открытия в доклинические испытания».

 

 

 

Видео показывает, как SUMO-1 связывается с SERCA2a и повышает его активность и поступление кальция в саркоплазматический ретикулум.

 

 

По материалам

Novel Gene Therapy Works to Reverse Heart Failure

 

Оригинальная статья:

L. Tilemann, A. Lee, K. Ishikawa, J. Aguero, K. Rapti, C. Santos-Gallego, E. Kohlbrenner, K. M. Fish, C. Kho, R. J. Hajjar. SUMO-1 Gene Transfer Improves Cardiac Function in a Large-Animal Model of Heart Failure

 

© «Генная терапия против сердечной недостаточности: большой шаг вперед». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Генная терапия.

 

Еще о работе профессора Роджера Хаджара

Антисмысловые микроРНК помогут в лечении сердечной недостаточности

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday409
mod_vvisit_counterYesterday782
mod_vvisit_counterThis week4322
mod_vvisit_counterLast week5343
mod_vvisit_counterThis month11224
mod_vvisit_counterLast month40524
mod_vvisit_counterAll days4180254

We have: 23 guests online
Your IP: 54.163.20.57
 , 
Today: Ноя 15, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.