logo

Пользовательского поиска

Saturday 21st of April 2018

Подавление разрушения дефектных белков неожиданно отсрочивает нейродегенерацию

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Статьи - Нейродегенеративные заболевания
Автор: Administrator   
28.08.2012 20:46

 

Профессор молекулярной и клеточной физиологии Томас Зюдхоф (Thomas Sudhof), MD.

 

Профессор молекулярной и клеточной физиологии Томас Зюдхоф (Thomas Sudhof), MD. (Фото: med.stanford.edu)

 

 

 

Удаление поврежденных белков из клеток головного мозга, казалось бы, должно приносить только пользу, так как нарушение этого процесса может привести к накоплению дефектных молекул, возможно, до токсичного уровня. Поэтому усилия многих ученых направлены на поиски способов интенсификации этого процесса.


Но, если основываться на результатах нового исследования, проведенного учеными Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) во главе с профессором молекулярной и клеточной физиологии Томасом Зюдхофом (Thomas Sudhof), MD, эти взгляды нуждаются в пересмотре. Профессор Зюдхоф и его коллеги сделали неожиданное открытие: подавление процесса разрушения поврежденных белков отсрочивает появление симптомов у лабораторных мышей, предрасположенных к нейродегенерации, и значительно увеличивает продолжительность их жизни.

В неврологии единодушно поддерживается терапевтическая стратегия ускорения, а не препятствования удалению поврежденных белков, накапливающихся в мозге пациентов с болезнями Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и другими нейродегенеративными заболеваниями.

Но исследование, опубликованное он-лайн в журнале Science Translational Medicine, показало, что блокирование активности удаляющих биохимический «мусор» клеточных молекулярных механизмов, известных в биологии как протеасомы, в нервных клетках предрасположенных к нейродегенерации мышей восстанавливает ряд ключевых биохимических показателей.

Эти данные бросают вызов общепринятым представлениям о патологии определенных нейродегенеративных заболеваний, что, однако, совсем не исключает необходимости дополнительных исследований, считает профессор Зюдхоф.

Протеасомы – клеточные компоненты, разрушающие поврежденные белки. Не только нейроны, но практически все клетки живых организмов – от дрожжей до человека – богаты этими крошечными трубчатыми молекулярными комплексами, которые засасывают в себя дефектные белки и «крошат их в мелкую крошку».

Дефектный белок SNAP-25, разрушение которого было предотвращено в экспериментах профессора Зюдхофа, играет ключевую роль в секреции нейромедиаторов – химических веществ, используемых для межнейронной коммуникации. Но, как и все белки, SNAP-25 не может выполнять свою функцию, находясь в неправильной конформации.

«Структура – эквивалент функции» – лозунг биохимии. Первоначальной структурой белков – молекул, выполняющих большую часть работы в каждой живой клетке,– являются длинные линейные последовательности небольших химических субъединиц – аминокислот. Затем, как правило, с помощью одной или нескольких молекул белков шаперонов, эти последовательности сворачиваются в трехмерные структуры.

Неправильно свернутые и, следовательно, уже не функциональные белки могут быть быстро восстановлены и возвращены к работе или помечены химическим «штрихкодом» для уничтожения «руками» протеасом.

Белок SNAP-25 используется клетками многих типов, но особенно усердно он работает в нейронах. Для передачи друг другу сигналов нейроны синтезируют нейромедиаторы, секретируемые в так называемые синаптические щели – пространства, отделяющие клетки друг от друга. До высвобождения нейромедиаторы находятся в связанных с мембраной пузырьках, или везикулах, внутри нейрона. Каждый раз, когда один нейрон передает сигнал другому – а это может происходить более 100 раз в секунду – сотни крошечных заполненных нейромедиаторами пузырьков подходят к краю первого нейрона и сливаются с его внешней мембраной. Внутренняя поверхность слившегося с мембраной пузырька становится частью внешней поверхности нейрона (как случается, если маленький пузырек сливается с окружающим его пузырьком большего размера), и его содержимое выливается в синаптическую щель.

Чтобы это произошло, пузырьки нужно активно «принуждать» к тесному контакту с мембранами нейронов. Это достигается за счет кластера белков – своего рода молекулярного «зажима». В ходе повторяющихся импульсов белок SNAP-25 – ключевая составляющая этого комплекса – может изменить форму, что делает весь зажимный комплекс бесполезным. Чем больше импульсов передает нейрон, тем большее количество молекул SNAP-25 оказываются деформированными.

Несколько лет назад группа профессора Зюдхофа создала штамм лабораторных мышей, лишенных белка-шаперона, помогающего правильному рефолдингу SNAP-25. В раннем возрасте эти мыши кажутся вполне нормальными. Но постепенный отказ механизма, необходимого для слияния пузырьков и передачи нервного импульса, приводит к гибели нейронов, инициируя, в конечном итоге, появление поведенческих симптомов и раннюю смерть животных. Профессор Зюдхоф широко использовал таких мышей в качестве модельной системы для изучения неправильно свернутых белков и нейродегенеративных заболеваний.

В новом исследовании введение шаперон-дефицитным мышам ингибиторов протеасом лактацистина (lactacystin) и эпоксомицина (epoxomicin) один раз в пять дней (что, вероятно, далеко от оптимального режима) отсрочивало появление внешних симптомов нейродегенерации на целых 30 процентов и увеличивало время выживания животных почти на 20 процентов. Инкубирование нейронов подопытных мышей в растворах с ингибирующими протеасомы препаратами и без таких препаратов дало следующие результаты: в то время как общий уровень белка SNAP-25 в клетках в том и в другом случае был одинаков, активность комплексов-«зажимов» восстанавливалась до нормального уровня только в нейронах, находившихся в растворах с ингибиторами.

Очевидно, предотвращение разрушения неправильно свернутых молекул SNAP-25 повышало их уровни в нейронах. Интуитивно можно было бы ожидать и повышения уровня токсического воздействия на клетку. Но новые эксперименты показали, что неправильно свернутые белки (случайно, под воздействием окружающей среды, или при активном участии шаперонов) восстанавливали нормальную форму и снова бросались в бой. При накоплении в клетке поврежденных белков SNAP-25 большая их часть восстанавливается, следствием чего является усиление активности молекулярных «зажимов» и улучшение межнейронного химического сигналинга. Так как, чтобы выживать, нейроны должны эффективно передавать импульсы, они умирают в меньшем количестве.

С образованием неправильно свернутых белков связывается патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний – болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. То, что накопление поврежденных белков вносит существенный вклад в развитие болезни, – мнение, широко поддерживаемое работающими в этой области учеными.

Профессор Зюдхоф предупреждает, что, хотя не исключено, что ингибиторы протеасом могут, как ни парадоксально, замедлять развитие болезней Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний человека, этот факт пока нельзя считать полностью доказанным. С другой стороны, в клинической практике при определенных формах рака уже используются ингибиторы протеасом – гораздо более мощные, чем старые препараты, которые Зюдхоф и его коллеги использовали в экспериментах на мышах. Поэтому для проверки такой возможности можно быстро провести доклинические испытания.

 

 

По материалам

Blocking destruction of defective proteins unexpectedly delays neurodegeneration in mice, study shows

 

Аннотация к статье Proteasome Inhibition Alleviates SNARE-Dependent Neurodegeneration

 

© «Подавление разрушения дефектных белков неожиданно отсрочивает нейродегенерацию». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на данную страницу сайта.

 

 

Еще о нейродегенеративных заболеваниях

(Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона)

Идентифицирован первый ген запрограммированной дегенерации аксонов

Источником бета-амилоидного белка при болезни Альцгеймера может быть печень, а не мозг

Синтезировано соединение, блокирующее разрушение клеток мозга при болезни Паркинсона

Болезнь Хантингтона: неупорядоченные белки распространяются из клетки в клетку, приводя к прогрессированию заболевания

Причина болезни Хантингтона найдена в митохондриях

Подтверждена исключительная роль фермента AMPK в аутофагии и увеличении продолжительности жизни

Прионные белки мутируют и адаптируются к окружающей среде

Белки, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, образуют бляшки в процессе нормального старения

Анализ крови для болезни Альцгеймера?

Сигнальный белок ревматоидного артрита излечивает болезнь Альцгеймера у мышей

Противодиабетический препарат метформин может оказаться эффективным средством лечения болезни Альцгеймера

Ученые установили одну из причин повреждения головного мозга при болезни Альцгеймера и нашли способ устранить ее

Белки сиртуины помогут улучшить память и способность к обучению

Ученые установили функции клеток головного мозга через 150 лет после их открытия

Простые низкомолекулярные соединения разрушают металло-амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера

Определен ключевой белок регенерации нервных клеток

 

 

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday200
mod_vvisit_counterYesterday538
mod_vvisit_counterThis week2721
mod_vvisit_counterLast week2681
mod_vvisit_counterThis month9287
mod_vvisit_counterLast month26163
mod_vvisit_counterAll days3974764

We have: 19 guests, 3 bots online
Your IP: 54.144.14.134
 , 
Today: Апр 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.