logo

Пользовательского поиска

Sunday 22nd of July 2018

Получены неоспоримые доказательства прямой активации ресвератролом белка SIRT1

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Старение
Автор: Administrator   
09.03.2013 21:16

 

Близкое к ресвератролу соединение связывается с белком сиртуином.

Близкое к ресвератролу соединение связывается с белком сиртуином. (Фото: Sinclair lab)


Ученые Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) получили данные, которые, по их мнению, являются неоспоримым доказательствам того, что содержащееся в красном вине вещество ресвератрол напрямую активирует белок, укрепляющий здоровье и увеличивающий продолжительность жизни животных. Более того, исследователи выяснили молекулярный механизм этого взаимодействия и показали, что механизм действия класса более мощных, чем ресвератрол препаратов, в настоящее время проходящих клинические испытания, аналогичен механизму действия ресвератрола. Американские ученые уверены, что близкие к ресвератролу фармацевтические соединения потенциально могут лечить и предотвращать возрастные заболевания.


Результаты исследования опубликованы в журнале Science.

В последнее десятилетие ученые, занимающиеся изучением процесса старения, активно исследуют сиртуины – группу белков, которые, как представляется, защищают многие организмы, включая млекопитающих, от возрастных заболеваний. Все увеличивающийся объем данных подтверждает, что ресвератрол – соединение, содержащееся в кожице винограда, арахисе и ягодах, – повышает активность одного из сиртуинов – SIRT1, – защищающего организм от заболеваний за счет стимуляции функции митохондрий – своего рода клеточных аккумуляторов, «садящихся» по мере старения организма. Подзаряжая эти аккумуляторы, SIRT1 способен оказывать глубокое воздействие на здоровье. Так, постоянно получающие ресвератрол мыши в два раза выносливее и относительно защищены от последствий ожирения и старения. Влияние ресвератрола на дрожжевые грибки, червей-нематод, пчел, мух и мышей выражается в увеличении продолжительность жизни этих организмов.

«История фармацевтики не знает препарата, который связывался бы с каким-либо белком, повышая его активность так, как ресвератрол активирует SIRT1», - поясняет руководитель исследования профессор генетики Гарвардской медицинской школы Дэвид Синклер (David Sinclair). «Практически все лекарства либо снижают активность белков, либо блокируют их».

В 2006 году группа профессора Синклера опубликовала исследование, показывавшее, что ресвератрол увеличивает продолжительность жизни мышей, и ученые Гарвардской медицинской школы основали компанию Sirtris Pharmaceuticals, целью которой является разработка более мощных, чем ресвератрол, препаратов. Однако, несмотря на то, что результаты многочисленных экспериментов, проведенных как лабораторией Синклера, так и другими исследователями, подтверждают прямую причинно-следственную связь между ресвератролом и активацией SIRT1, некоторые ученые все же считают эти данные ошибочными.

В основе разногласий относительно оценки результатов исследований лежит способ, с помощью которого отслеживалось повышение активности SIRT1. In vitro изучение SIRT1 проводилось с использованием специальной химической группы, связанной с его мишенями, флуоресценция которой усиливалась при повышении активности SIRT1. Без этой группы воспроизвести результаты эксперимента ученым не удавалось. Однако эта группа является синтетической и не существует ни в клетках, ни вообще в природе. Именно на этом основании в статье, опубликованной в 2010 году, было высказано предположение, что активация SIRT1 ресвератролом – экспериментальный артефакт, существующий в лаборатории, но не в реальных условиях живого организма, и активность SIRT1 у мышей является в лучшем случае косвенным результатом действия ресвератрола, а возможно и случайным совпадением.

В результате между учеными завязалась дискуссия относительно того, каким образом ресвератрол и близкие к нему соединения влияют на SIRT1: активирует ли ресвератрол белок SIRT1 напрямую или этот эффект является косвенным?

Профессор генетики Гарвардской медицинской школы доктор Дэвид Синклер (David Sinclair) (слева) является соучредителем Sirtris Pharmaceuticals, одной из компаний в составе GlaxoSmithKline. На снимке справа второй соучредитель Sirtris Pharmaceuticals доктор Кристоф Вестфаль (Christoph Westphal).

 

Профессор генетики Гарвардской медицинской школы доктор Дэвид Синклер (David Sinclair) (слева) является соучредителем Sirtris Pharmaceuticals, одной из компаний в составе GlaxoSmithKline. На снимке справа второй соучредитель Sirtris Pharmaceuticals доктор Кристоф Вестфаль (Christoph Westphal). (Фото: Robert Spencer for The New York Times)

 

«Результаты шести лет нашей работы свидетельствовали о том, что это определенно не было артефактом», - продолжает профессор Синклер. «Однако мы должны были выяснить, как именно работает ресвератрол».

В поисках ответа на этот вопрос профессор Синклер организовал сотрудничество со специалистами Национального института здравоохранения (National Institutes of Health) и Sirtris Pharmaceuticals.

Сначала ученые обратились к проблеме флуоресцентной химической группы. Почему она так необходима ресвератролу для in vitro активации SIRT1? Вместо признания своего результата артефактом исследователи предположили, что это химическое вещество может имитировать действие естественно присутствующих в клетках молекул. Ими оказались аминокислоты определенного класса – строительные блоки белков. В природе существует три близкие к этой флуоресцентной группе аминокислоты, одной из которых является триптофан, молекула, которой богато мясо индейки, обладающая свойством вызывать сонливость. В экспериментах с заменой флуоресцентной группы остатком триптофана ресвератрол и близкие к нему соединения по-прежнему активировали SIRT1.

«Мы открыли сигнатуру активации, действительно присутствующую в клетке и не требующую каких-либо синтетических групп», - говорит первый автор статьи Бэйзил Хаббард (Basil Hubbard), аспирант лаборатории профессора Синклера. «Это важнейший результат, который позволил устранить расхождение между нашими биохимическими и физиологическими данными».

Затем ученым нужно было определить, как именно ресвератрол «давит на акселератор» SIRT1. Они проверили около 2000 мутантных генов SIRT1, выявив, в конечном итоге, один мутант, который полностью блокировал действие ресвератрола. Эта мутация состояла в замене одного из 747 аминокислотных остатков, составляющих SIRT1. Кроме того, исследователи проверили действие на этот мутант сотен других молекул из библиотеки Sirtris, многие из которых обладают гораздо более мощным, чем ресвератрол, действием. Ни одной из этих молекул не удалось активировать мутантный SIRT1.

Исследователи предлагают модель работы ресвератрола: при его связывании с белком изменяется пространственное положение одной из областей SIRT1, и белок становится гиперактивным. Таким образом, SIRT1 можно напрямую активировать через аллостерический механизм, общий для химически различных сиртуин-активирующих соединений.

Эти эксперименты были проведены in vitro, но теперь, когда ученые определили точное местоположение педали акселератора на SIRT1 – и то, как на нее нажимать, – можно было проверить эти представления и на живой клетке. Они заменили нормальный ген Sirt1 в клетках мышц и кожи мутантом с «мертвым» акселератором. Это позволяло точно выяснить, работают ли ресвератрол и близкие к нему препараты за счет настройки SIRT1 (в этом случае они бы не работали) или одного из тысяч других белков. В то время как ресвератрол и тестируемые препараты стимулировали функцию митохондрий в нормальных клетках (эффект, вызванный активацией SIRT1), мутантные клетки не отвечали на воздействие.

«Это был решающий эксперимент», - считает профессор Синклер. «Не существует никакого другого рационального объяснения, кроме того, что ресвератрол непосредственно активирует SIRT1 в клетках. Теперь, точно зная область SIRT1, на которую воздействует ресвератрол, мы сможем спроектировать молекулы, которые еще более эффективно вызывают его эффекты».

Исследователи рассчитывают на продолжение сотрудничества между академической наукой и промышленностью для достижения желанной цели – создания лекарств, лечащих возрастные заболевания.

 

 

По материалам

New Study Validates Longevity Pathway

 

Оригинальная статья:

B. P. Hubbard, A. P. Gomes, H. Dai, J. Li, A. W. Case, T. Considine, T. V. Riera, J. E. Lee, S. Y. E, D. W. Lamming, B. L. Pentelute, E. R. Schuman, L. A. Stevens, A. J. Y. Ling, S. M. Armour, S. Michan, H. Zhao, Y. Jiang, S. M. Sweitzer, C. A. Blum, J. S. Disch, P. Y. Ng, K. T. Howitz, A. P. Rolo, Y. Hamuro, J. Moss, R. B. Perni, J. L. Ellis, G. P. Vlasuk, D. A. Sinclair. Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators

 

© «Получены неоспоримые доказательства прямой активации ресвератролом белка Sirt1». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Старение. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о старении


Расшифрован антираковый и антивозрастной механизм действия метформина

Гипоталамус – ключ к старению

Белок паркин увеличивает продолжительность жизни плодовых мушек, избавляя клетки от биохимического «мусора»

Связь между циркадными ритмами и старением: ген SIRT1 регулирует циркадные часы организма

Рецепторы гормонов против старения

Низкие дозы метформина увеличивают продолжительность жизни мышей

Открыт один из ключевых белков, влияющих на процесс старения

Подавление экспрессии mTOR увеличивает продолжительность жизни мышей, но действует на системы органов разнонаправленно

«Самое слабое звено» стареющего протеома

Как теломеры влияют на клеточное старение

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday221
mod_vvisit_counterYesterday1222
mod_vvisit_counterThis week221
mod_vvisit_counterLast week7705
mod_vvisit_counterThis month20337
mod_vvisit_counterLast month29238
mod_vvisit_counterAll days4054783

We have: 54 guests, 5 bots online
Your IP: 54.224.83.221
 , 
Today: Июл 22, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.