Раскрыт механизм действия мутаций в гене LRRK2, вызывающих одну из наследственных форм болезни Паркинсона

Актуальные темы - Вести из лабораторий

06.04.2011 15:52

(med2c.ru)

Ученые Школы медицины Маунт Синай (Mount Sinai School of Medicine) установили, что мутации в гене LRRK2 могут привести к развитию одной из самых распространенных наследственных форм болезни Паркинсона. После специфической химической модификации – фосфорилирования – белок LRRK2 взаимодействует с семейством белков 14-3-3, выполняющих в клетке регуляторные функции. Мутации в гене LRRK2 приводят к нарушению этого взаимодействия. Это открытие не только объясняет, как мутации вызывают болезнь Паркинсона, но и дает новую диагностическую и фармакологическую мишень для лечения заболевания. Дальнейшие исследования позволят установить, возможно ли использование белков семейства 14-3-3 в качестве биомаркеров болезни Паркинсона.

Используя единственную в своем роде мышиную модель, полученную в Школе медицины Маунт Синай, доцент кафедры неврологии доктор философии Женю Юэ (Zhenyu Yue) и его коллеги установили, что несколько распространенных мутаций, вызывающих болезнь Паркинсона, включая мутацию G2019S, нарушают специфическое фосфорилирование белка LRRK2. В зависимости от типа мутации, это приводит к различным степеням нарушения его связывания с белками семейства 14-3-3.

«Мы знали, что мутация LRRK2 вызывает клеточный ответ, приводящий к болезни Паркинсона, но мы не знали, какие процессы нарушает эта мутация», - говорит доктор Юэ. «Теперь, когда известно, что нарушается фосфорилирование, ухудшающее связывание с белками 14-3-3, у нас появилась новая идея для разработки диагностического анализа и новая мишень для лекарственных препаратов».

Группа доктора Юэ определила и потенциальный фермент, называемый протеинкиназой А, ответственный за фосфорилирование белка LRRK2.

Хотя точные клеточные функции, нарушаемые этими изменениями, неясны, их изучение является отправной точкой для понимания сигналинга, вносящего вклад в развитие заболевания. Недавние исследования показали, что белки семейства 14-3-3 взаимодействуют с другими белками, вовлеченными в наследственную форму болезни Паркинсона и выполняющими нейропротекторные функции, и если в результате таких мутаций взаимодействие нарушается, защитные функции теряются. Полученные в ходе исследования данные вносят дополнения и в понимание функциональной значимости взаимодействия LRRK2 и 14-3-3.

Присутствие белков семейства 14-3-3 в спинномозговой жидкости уже используется в качестве биомаркера нейродегенеративных заболеваний. Дальнейшие исследования помогут установить, возможно ли применение белков 14-3-3 в качестве биомаркеров болезни Паркинсона.

Статья об исследовании опубликована он-лайн в журнале PLoS ONE.

По материалам

Promising Clue to Mechanism Behind Gene Mutation That Causes Parkinson's Disease

Статья Phosphorylation-Dependent 14-3-3 Binding to LRRK2 Is Impaired by Common Mutations of Familial Parkinson's Disease