logo

Пользовательского поиска

Saturday 22nd of September 2018

Болезнь Паркинсона: альфа-синуклеин в здоровых клетках присутствует в форме тетрамера

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
22.08.2011 10:52

 

Структура альфа-синуклеина удивила исследователей.

 

Структура альфа-синуклеина удивила исследователей. (Фото:focushms.com)

 

 


Только что завершившееся исследование, опубликованное в журнале Nature, позволяет с большой долей вероятности предположить, что доминирующее представление о структуре ключевого белка болезни Паркинсонаальфа-синуклеина (alpha-synuclein) – является ошибочным. Белок альфа-синуклеин в здоровых клетках, судя по всему, имеет совершенно другую структуру, чем считалось ранее, что ставит под сомнение существующую парадигму заболевания и предполагает необходимость разработки нового подхода к его терапии.


«Полученные нами данные говорят о том, что представление об альфа-синуклеине как об изначально несвернутом белке без структуры является ошибочным», - говорит Деннис Селкоу (Dennis Selkoe), профессор неврологии Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) и Женской больницы Бригема (Brigham and Women’s Hospital), старший автор статьи в Nature. «Мы считаем, что это открытие имеет фундаментальное значение для понимания того, как альфа-синуклеин функционирует в обычных условиях и какие изменения он претерпевает при болезни Паркинсона».

Функция белков определяется их структурой. Белок состоит из цепочки химических строительных блоков (аминокислот), обычно свернутой в совершенную трехмерную структуру. Каждый изгиб и поворот цепи вносит вклад в уникальные свойства белка и его поведение, поэтому для ученых очень важно иметь точное представление о его фолдинге. Но иногда они ориентируются на совершенно неверную картину.

Вероятно, именно это и произошло в случае альфа-синуклеина – белка, образующего скопления, называемые тельцами Леви, в мозге пациентов с болезнью Паркинсона и некоторыми близкими к ней заболеваниями. Ученые давно приняли за догму, что в здоровом мозге альфа-синуклеин существует в виде одиночной случайно перекрученной цепочки аминокислот, напоминающей извивающуюся змею. Однако группа профессора Селкоу доказала, что его структура гораздо более упорядочена и сложна.

«Это открывает новые терапевтические перспективы», - утверждает первый автор статьи Тим Бартелс (Tim Bartels), постдокторант лаборатории профессора Селкоу. «Все считали этот белок несвернутым, поэтому фармацевтические компании сфокусировались на предотвращении агрегирования несвернутого альфа-синуклеина».


Деннис Селкоу (Dennis Selkoe)

 

Деннис Селкоу (Dennis Selkoe).

(Фото: wellesley.edu)

 

 

 


Бартелс рекомендует новую стратегию – поддержание стабильности структуры свернутого белка.

Как случилось, что ученые до сих пор не знали истинной структуры альфа-синуклеина?

Еще до установления в 1997 году связи между альфа-синуклеином и болезнью Паркинсона было известно о широком распространении этого белка в мозге. Эксперименты середины 1990-х годов показали, что альфа-синуклеин сохраняет стабильность в условиях, разрушающих структуру большинства других белков.

Вспомним, что происходит при варке яйца: при нагревании его жидкие белки денатурируются, превращаясь в плотную белую массу. Но альфа-синуклеин, казалось, ведет себя так, как если бы, несмотря на многие проведенные на плите минуты, яйцо полностью оставалось вязким. Белок не осаждался и не свертывался при варке. Эта очевидная выносливость облегчала работу с альфа-синуклеином в лаборатории. Ученые могли кипятить белок и даже погружать его в детергенты и другие агрессивные химические вещества, считая при этом, что его структура остается неизменной.

Бартелса и Селкоу заинтересовало, не могли ли лаборатории, так грубо обращаясь с альфа-синуклеином, просмотреть важные аспекты его природной биологии. Чтобы перепроверить поведение альфа-синуклеина, используя более мягкие методы, они разработали серию экспериментов. Их целью было получить новые представления о кластеризации альфа-синуклеина. Кстати, начав работу с белком, полученным из человеческих клеток, а не из инженерных бактерий, исследователи снова нарушили традицию.

Первые же данные оказались полной неожиданностью: в клеточных образцах отдельные изолированные цепочки альфа-синуклеина - мономерная форма этого белка – отсутствовали.

«Я защищал свою кандидатскую диссертацию по альфа-синуклеину, и – как и весь мир – полагал, что в своей естественной форме он существует в виде несвернутого мономера. Я был просто в шоке», - вспоминает Бартелс.


Тельца Леви – округлые эозинофильные цитоплазматические включения в нейронах черной субстанции при болезни Паркинсона и в коре головного мозга пациентов с деменцией с тельцами Леви. Тельца Леви состоят из тонких нитей белка альфа-синуклеина.

 

Тельца Леви – округлые эозинофильные цитоплазматические включения в нейронах черной субстанции при болезни Паркинсона и в коре головного мозга пациентов с деменцией с тельцами Леви. Тельца Леви состоят из тонких нитей белка альфа-синуклеина. (Фото: firstaidteam.com)

 

 


Чтобы исследовать структуру альфа-синуклеина в крови здорового человека и клетках его мозга, ученые провели дополнительные эксперименты, используя специальные гели и другие методы, в меньшей степени разрушающие структуру белка. Природный белок имел молекулярную массу ровно в четыре раза большую, чем масса отдельной цепочки альфа-синуклеина, что давало все основания предположить, что клетки «упаковывают» четыре отдельные цепочки белка в тетрамер. На современном оборудовании с применением последних технологий исследователи подтвердили как молекулярную массу тетрамера, так и то, что он состоит исключительно из цепочек альфа-синуклеина, и эти четыре цепочки имеют упорядоченные изгибы.

Ученые установили, что тетрамер является преобладающей формой альфа-синуклеина в здоровых человеческих клетках и что он удивительно устойчив к агрегации. Тетрамеры сохраняли свою первоначальную структуру в течение 10 дней, то есть на всем протяжении эксперимента, пока ученые мониторировали поведение образцов с точки зрения их кластеризации. В противоположность этому мономеры альфа-синуклеина начинали образовывать кластеры через несколько дней и, в конечном итоге, формировали крупные скопления, называемые амилоидными волокнами. Из таких амилоидных волокон преимущественно состоят тельца Леви, накапливающиеся в мозге пациентов с болезнью Паркинсона.

«Мы предполагаем, что образованию крупных патологических агрегатов должен предшествовать распад свернутого белка на мономеры», - говорит профессор Селкоу. «Если бы нам удалось сохранить альфа-синуклеин в тетрамерной и растворимой форме, мы смогли бы предотвратить прогрессирование дегенерации нейронов при болезни Паркинсона – и, возможно, даже само ее развитие».

Это открытие может принести пользу и в области диагностики болезни Паркинсона. Возможно, количественное соотношение тетрамерной и мономерной форм белка в клетках крови, сыворотке и спинномозговой жидкости соответствует разной степени предрасположенности к развитию болезни Паркинсона или разным стадиям заболевания.

Наконец, открытие свернутых тетрамеров должно помочь лабораториям идентифицировать функцию альфа-синуклеина в здоровых клетках, до сих пор остающуюся предметом дискуссий. Знание этой функции, в свою очередь, внесет вклад в понимание болезни Паркинсона и других заболеваний, характерной особенностью которых является образование богатых скоплениями альфа-синуклеина телец Леви.

 

 

По материалам

New Clue to Parkinson’s

 

Аннотация к статье α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation

 

© «Болезнь Паркинсона: альфа-синуклеин в здоровых клетках присутствует в форме тетрамера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

 

 

Еще о болезни Паркинсона

Никотин защищает мозг от болезни Паркинсона

Тромбоцитарный фактор роста ВВ – перспективный кандидат на роль препарата для лечения болезни Паркинсона

Бактерия Helicobacter pylori может способствовать развитию болезни Паркинсона

Ключевую роль в развитии болезни Паркинсона может играть нарушение аксонного транспорта

Шведские ученые нашли диагностический биомаркер ранней стадии болезни Паркинсона

Раскрыт механизм действия мутаций в гене LRRK2, вызывающих одну их наследственных форм болезни Паркинсона

Уникальные взрослые стволовые клетки могут использоваться для лечения болезни Паркинсона и других неврологических заболеваний

Ранние стадии развития болезни Паркинсона могут быть связаны с митохондриями

Причина болезни Паркинсона связана с изменением активности микроРНК

Первые успешные клинические испытания геннотерапевтического метода лечения болезни Паркинсона

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday157
mod_vvisit_counterYesterday2222
mod_vvisit_counterThis week11826
mod_vvisit_counterLast week6312
mod_vvisit_counterThis month25465
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4115871

We have: 48 guests, 10 bots online
Your IP: 54.92.164.184
 , 
Today: Сен 22, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.