logo

Пользовательского поиска

Saturday 17th of November 2018

Степень токсичности хантингтина может определяться белковым составом клетки

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Хантингтона
Автор: Administrator   
16.07.2012 19:47

Секвестрирование  прионной формы фактора терминации транскрипции Sup35 (показан красным)  полиглутаминами в агресоме (показана зеленым). Новым исследованием  установлено, что образование агресом в клетках дрожжей в присутствии  Sup35 не снижает токсичности мутантного хантингтина с полиглутаминовым  трактом. Это предполагает возможность нового подхода к выявлению  терапевтических мишеней для лечения болезни Хантингтона.

Секвестрирование прионной формы фактора терминации транскрипции Sup35 (показан красным) полиглутаминами в агресоме (показана зеленым). Новым исследованием установлено, что образование агресом в клетках дрожжей в присутствии Sup35 не снижает токсичности мутантного хантингтина с полиглутаминовым трактом. Это предполагает возможность нового подхода к выявлению терапевтических мишеней для лечения болезни Хантингтона. (Фото: Georgia Tech/Yury Chernoff)


Исследование о разрушающих клетку эффектах болезни Хантингтона, проведенное учеными Технологического института Джорджии (Georgia Institute of Technology, Georgia Tech), предполагает возможность нового подхода к выявлению терапевтических мишеней для лечения нейродегенеративных заболеваний.


Болезнь Хантингтона характеризуется прогрессирующей гибелью нейронов головного мозга и влияет на движения, когнитивные способности и психическое состояние. Генетически это заболевание связано с мутацией – увеличением количества повторов CAG (цитозин – аденин – гуанин) – в гене, кодирующем хантингтин, которая приводит к синтезу этого белка с расширенной областью, содержащей аминокислоту глутамин. При этом нормальный белок хантингтин необходим организму, хотя его функция до сих пор остается неизвестной.

Механизмы, определяющие степень тяжести заболевания и возраст пациента, в котором проявляются его первые симптомы, не исследованы, и при одинаковом увеличении количества триплетов CAG в гене хантингтина наблюдаются разная степень токсичности мутантного белка и разное время начала заболевания.

Новое исследование под руководством ученых Технологического института Джорджии предполагает, что цитотоксические эффекты белка хантингтина на клетки не находятся в строгой корреляции с количеством повторов CAG и обусловлены различиями в белковом составе клетки.

Исследователи встроили ген человеческого белка хантингтина с увеличенным количеством триплетов CAG, кодирующий белок с длинной цепочкой из аминокислоты глутамина (так называемым полиглутаминовым трактом), в клетки дрожжей и обнаружили различия в токсичности, основанные на других присутствующих в клетках белковых агрегатах – прионах.

«Это исследование уточняет генетические и эпигенетические механизмы, модулирующие токсичность полиглутамина, и предлагает новый подход к выявлению потенциальных терапевтических мишеней через характеристику уже существующих в клетке белков», - говорит его руководитель Юрий Чернов (Yury Chernoff), профессор Школы биологии Georgia Tech. «Хотя исследование проведено на дрожжах, вполне возможно, что существуют различия в агрегированных белках и в клетках человека, обусловливающие разную степень токсичности хантингтина».

В клетках человека полиглутаминовые фрагменты хантингтина образуют скопления, которые, до удаления из организма, как правило, транспортируются и накапливаются во внутреннем компартменте, называемом агресомой. Агресома находится вблизи ядра, связана с центросомой и образуется с участием микротрубочек цитоскелета. Другие неправильно свернутые белки также могут быть секвестрированы в агресому, указывая на эту структуру как на универсальный центр контроля качества агрегирующих белков.

Профессор Технологического института Джорджии Юрий Чернов (Yury Chernoff).

Профессор Технологического института Джорджии Юрий Чернов (Yury Chernoff). (Фото: biology.gatech.edu)



Большинство ученых соглашаются с тем, что агресома играет цитопротекторную роль, осуществляя агрегацию мутантного хантингтина в одном месте и, возможно, содействуя его выведению, приводя в действие механизм аутофагии.

Однако данное исследование показывает, что молекулы хантингтина внутри агресомы могут сохранять цитотоксичность.

Эксперименты показали, что образование агресом в присутствии прионной формы белка Rnq1, снижало токсичность хантингтина в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в то время как в присутствии прионной формы фактора терминации трансляции Sup35 токсичность хантингтина сохранялась.

«Остается неясным, вызывается ли токсичность в основном секвестрированием Sup35 агресомой или более мелкими агрегатами хантингтина, остающимися в цитоплазме», - объясняет профессор Чернов, являющийся также директором Center for Nanobiology of the Macromolecular Assembly Disorders (NanoMAD). «Хотя Sup35 обнаружен в агресоме, мы не знаем, секвестрируется ли ею функциональная фракция Sup35».

В следующем эксперименте ученые повысили уровень другого фактора терминации трансляции, Sup45, в присутствии Sup35 и установили, что эта комбинация снижает токсичность хантингтина.

«Несмотря на то, что сами прионы Rnq1 и Sup35 не вызывали значительной токсичности, эти результаты говорят о том, что токсичность усиливал прионный состав клетки», - отмечает профессор Чернов. «Прионы модулировали, какие из белков секвестрировались агресомой, так как белки, связанные с уже существующими прионами, секвестрировались в большей степени, как, например, Sup45 благодаря его связи с Sup35».

Остается неизвестным, могут ли полиглутамины секвестрировать человеческие варианты факторов терминации транскрипции Sup35 и Sup45, но эта работа указывает на возможность того, что организмы могут отличаться друг от друга белковым составом клеток, а это, в свою очередь, может влиять на их предрасположенность к полиглутаминовым заболеваниям, таким как болезнь Хантингтона.

Результаты исследования опубликованы в журнале PLoS Genetics. Работа финансировалась Национальным институтом здоровья (National Institutes of Health) и Фондом наследственных заболеваний (Hereditary Disease Foundation) США.

 

 

По материалам

Cell Contents May be Key to Controlling Toxicity of Huntington’s Disease Protein

 

Оригинальная статья:

He Gong, Nina V. Romanova, Kim D. Allen, Pavithra Chandramowlishwaran, Kavita Gokhale, Gary P. Newnam, Piotr Mieczkowski, Michael Y. Sherman, Yury O. Chernoff. Polyglutamine Toxicity Is Controlled by Prion Composition and Gene Dosage in Yeast

 

© «Степень токсичности хантингтина может определяться белковым составом клетки». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Хантингтона. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Юрий Чернов, профессор Технологического института Джорджии, изучает амилоидные белки и прионы на дрожжевых моделях. Область его научных интересов – молекулярная генетика дрожжей, генетический контроль над биосинтезом белка, сворачивание и агрегация белков, шапероны и реакция на стресс и др.

 

Еще о болезни Хантингтона


Два белка открывают новые перспективы в лечении болезни Хантингтона

На модели болезни Хантингтона временно восстановлена функция нейронов

Носители мутации болезни Хантингтона обладают лучшей способностью к обучению

Накопление хантингтина в клетках крови коррелирует со степенью атрофии мозга

Цинковые пальцы – новый инструмент в борьбе с болезнью Хантингтона

Синтетический митохондриальный антиоксидант подавляет симптомы болезни Хантингтона

Химические «выключатели» для нейродегенеративных заболеваний

Мутантный хантингтин изменяет паттерн химической модификации ДНК

Устранить причину, а не симптомы: в шаге от победы над болезнью Хантингтона

Значительный прорыв в области лечения болезни Хантингтона

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday633
mod_vvisit_counterYesterday819
mod_vvisit_counterThis week6439
mod_vvisit_counterLast week5343
mod_vvisit_counterThis month13341
mod_vvisit_counterLast month40524
mod_vvisit_counterAll days4182371

We have: 99 guests, 2 bots online
Your IP: 54.234.13.175
 , 
Today: Ноя 17, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.