Два белка открывают новые перспективы в лечении болезни Хантингтона

Человеческий нейрон. Ученые Калифорнийского университета в Сан-Диего идентифицировали два белка, регулирующие разрушение неправильно свернутых белков, ответственных за дегенерацию нейронов при болезни Хантингтона. Эти белки – потенциальные терапевтические мишени для лечения не только болезни Хантингтона, но и других нейродегенеративных заболеваний, вызываемых неправильным фолгиндом белков, – болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и др.. (Фото: UC San Diego School of Medicine)

В статье, опубликованной он-лайн в журнале Science Translational Medicine, ученые Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) сообщают об идентификации двух регуляторных белков, играющих ключевую роль в удалении из клетки неправильно свернутых белков, накопление которых вызывает фатальное нейродегенеративное заболевание – болезнь Хантингтона.

Это исследование объясняет фундаментальный аспект того, как болезнь Хантингтона повреждает клетки, и, по мнению его руководителя профессора клеточной и молекулярной медицины Алберта Ла Спада (Albert La Spada), MD, PhD, заместителя директора Института геномной медицины UCSD, открывает «ясные терапевтические перспективы».

«Мы оцениваем результаты этого исследования как очень важные. Это направление, которое имеет смысл активно развивать, и не только для болезни Хантингтона, но и для других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и, может быть, даже болезнь Альцгеймера».

При болезни Хантингтона наследственная мутация в гене, кодирующем белок хантингтин, приводит к накоплению неправильно свернутого белка в определенных клетках центральной нервной системы и, как следствие, к прогрессирующему ухудшению контроля над непроизвольными движениями, снижению когнитивных способностей и психологическим проблемам. Препаратов, способных замедлить развитие этого заболевания и тем более вылечить его, в настоящее время не существует.

Профессор Ла Спада и его коллеги сосредоточили свое внимание на белке PGC-1-альфа (PGC-1alpha), принимающем участие в регуляции образования и функционирования митохондрий – органелл, генерирующих энергию, необходимую каждой клетке организма.

«Все дело в энергии», - объясняет профессор Ла Спада. «Для нейронов характерен постоянный и высокий спрос на нее. PGC-1-альфа регулирует функции транскрипционных факторов, стимулирующих образование митохондрий и дающих им возможность работать на полную мощность».

Предыдущие исследования профессора Ла Спада и других ученых уже показали, что мутантная форма гена белка хантингтина снижает уровни PGC-1-альфа и нарушает его функционирование. Настоящее исследование только подтвердило этот факт. Более удивительным оказалось то, что повышение уровня PGC-1-альфа в мышиной модели болезни Хантингтона фактически приводило к устранению проблемных неправильно свернутых белков.

В частности, PGC-1-альфа оказывал влияние на экспрессию другого белка, жизненно важного для аутофагии – процесса разрушения и утилизации здоровыми клетками старых, ненужных или опасных продуктов метаболизма, в том числе оксидантов. Для нейронов, сохраняющихся на протяжении всей жизни организма, такое самообновление жизненно необходимо.

«Митохондрии изнашиваются и должны быть переработаны», - продолжает доктор Ла Спада. «PGC-1-альфа приводит этот механизм в действие с помощью другого белка – фактора транскрипции EB ( TFEB) – главного регулятора лизосомального пути аутофагии. Раньше мы не знали об этой связи, потому что TFEB – относительно новый игрок, хотя и является ведущим актером. Мы установили, что даже без индукции белком PGC-1-альфа TFEB может предотвращать агрегацию хантингтина и снижать нейротоксичность».

В экспериментах у потомства мышей с моделью болезни Хантингтона и животных, экспрессирующих более высокий уровень PGC-1-альфа, наблюдалось резкое улучшение состояния. Выработка неправильно свернутых белков была, по существу, подавлена, и мыши вели себя нормально.

«Дегенерация клеток головного мозга предотвращена. Нейроны не умирают», - констатирует профессор Ла Спада.

По его мнению, белки PGC-1-альфа и TFEB – две важные терапевтические мишени потенциальных лекарственных препаратов для лечения болезни Хантингтона и других нейродегенеративных заболеваний, вызываемых неправильным фолдингом белков.

«Если путем активации пути PGC-1-альфа и усиления функции TFEB нам удастся заставить биоэнергетику и пути контроля над качеством белков клеток нервной системы функционировать должным образом, у нас появится отличный шанс сохранять функции нейронов в течение длительного периода времени. Если бы нам удалось достичь степени усиления функции, необходимой для устранения неправильно свернутых белков, мы смогли бы подавить патологический процесс в зародыше. Это сыграло бы важную роль в лечении этой страшной болезни», - заключает ученый.

По материалам

Two Proteins Offer a “Clearer” Way to Treat Huntington’s Disease

Оригинальная статья:

Taiji Tsunemi, Travis D. Ashe, Bradley E. Morrison, Kathryn R. Soriano, Jonathan Au, Ruben A. Vázquez Roque, Eduardo R. Lazarowski, Vincent A. Damian, Eliezer Masliah, and Albert R. La Spada. PGC-1α Rescues Huntington’s Disease Proteotoxicity by Preventing Oxidative Stress and Promoting TFEB Function

© «Два белка открывают новые перспективы в лечении болезни Хантингтона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Хантингтона. Письменное разрешение обязательно.

Еще о болезни Хантингтона

Степень токсичности хантингтина может определяться белковым составом клетки

На модели болезни Хантингтона временно восстановлена функция нейронов

Носители мутации болезни Хантингтона обладают лучшей способностью к обучению

Накопление хантингтина в клетках крови коррелирует со степенью атрофии мозга

Цинковые пальцы – новый инструмент в борьбе с болезнью Хантингтона

Синтетический митохондриальный антиоксидант подавляет симптомы болезни Хантингтона

Химические «выключатели» для нейродегенеративных заболеваний

Мутантный хантингтин изменяет паттерн химической модификации ДНК

Устранить причину, а не симптомы: в шаге от победы над болезнью Хантингтона

Значительный прорыв в области лечения болезни Хантингтона