|
(Фото: ensintesis.com.mx)
Ученые Школы медицины Университета Вашингтона в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St. Louis) сделали открытие, имеющее большое значение для понимания феномена снижения когнитивных способностей, наблюдаемого в процессе старения и при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз. В экспериментах на старых мышах они показали, что в клетках головного мозга, ответственных за поддержание общей структуры органа и за выполнение сложных когнитивных функций, снижаются уровни кофермента НАД (никотинамидадениндинуклеотид, NAD) – молекулы, необходимой для преобразования энергии поступающих с пищей веществ в форму, доступную клеткам.
Результаты этой работы опубликованы в The EMBO Journal, журнале, издаваемом Европейской организацией молекулярной биологии (European Molecular Biology Organization), и в The Journal of Neuroscience.
«Мы заинтересовались тем, как клетки синтезируют НАД и какое значение это имеет для их функций, особенно в контексте старения и долголетия», - говорит старший автор обеих статей профессор биологии развития, профессор медицины Шин-ихиро Имаи (Shin-ichiro Imai), MD, PhD. «Нам, например, известно, что в таких тканях, как мышцы и жир, уровни НАД с возрастом падают. Мы хотели выяснить, происходит ли то же самое в головном мозге».
Исследователи сосредоточили свое внимание на двух типах клеток головного мозга – нейральных стволовых клетках взрослого организма, ответственных за поддержание запаса нейронов и клеток, обеспечивающих их функцию, и нейронах переднего мозга, играющих важнейшую роль в решении сложных когнитивных задач.
В The EMBO Journal они сообщают, что с возрастом уровни НАД снижаются в гиппокампе мышей – жизненно важной для когнитивных функций области головного мозга. Чтобы выяснить, что произойдет при отключении синтеза НАД в нейральных стволовых клетках взрослых мышей, ученые использовали генетические методики.
«Нейральные стволовые клетки дорого обходятся метаболизму, и можно ожидать, что они особенно чувствительны к потере источника энергии», - говорит постдокторант профессора Имаи Лиана Робертс Стейн (Liana Roberts Stein), PhD, первый автор статьи.
Шин-ихиро Имаи (Shin-ichiro Imai), MD, PhD, и Лиана Робертс Стейн (Liana Roberts Stein), PhD, доказали, что у старых мышей в нейральных стволовых клетках и нейронах переднего мозга снижен уровень НАД. (Фото: Washington University School of Medicine in St. Louis)
По данным Имаи и Стейн, существуют четыре пути синтеза НАД, но исследователи сосредоточили свое внимание только на одном. Они хотели выяснять, действительно ли изученным ими клеткам необходим именно этот путь – давний фокус исследований лаборатории профессора Имаи – или он может быть заменен другими путями.
Данный путь начинается с никотинамида – витамина группы В. Клетки получают никотинамид из пищи и, с помощью белка Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase), синтезируют молекулу NMN (nicotinamide mononucleotide), из которой в дальнейшем синтезируется НАД. Когда доктор Стейн удалила Nampt из нейральных стволовых клеток, произошел целый ряд важных изменений: уровни НАД упали, и клетки перестали делиться, самообновляться и потеряли способность образовывать олигодендроциты, изолирующие аксоны – «провода», передающие электрические сигналы по всему мозгу. С ослаблением изоляции передача сигналов замедляется, что нарушает функцию мозга.
Имаи и Стейн указывают на возможное терапевтическое значение этого открытия, особенно в свете того, что известно о снижении когнитивных функций в процессе старения и при определенных заболеваниях.
«Уже известно, что с возрастом фактически не происходит большого сокращения популяции нейронов в целом», - говорит доктор Стейн. «Но очень значительно сокращается объем белой материи, которая в основном состоит из клеток, функционирующих при изоляции аксонов. Этот путь может быть актуален и при заболеваниях, связанных с потерей клеток, которые создают эту изоляцию, таких как рассеянный склероз».
Кроме того, Имаи и Стейн смогли предотвратить потерю нейральных стволовых клеток, не синтезирующих Nampt, давая мышам NMN – следующую молекулу в цепочке, ведущей к НАД.
«Мы давали старым мышам NMN с питьевой водой в течение 12 месяцев», - рассказывает доктор Стейн. «И при относительно высокой дозе наблюдали сохранение пула нейральных стволовых клеток».
Профессор Имаи считает это открытие очень интересным, так как оно предполагает возможность создания в будущем пищевой добавки, обеспечивающей организм NMN.
Нейральные стволовые клетки дифференцируются в три типа клеток: нейроны (фиолетовые), олигодендроциты (красные), создающие изоляцию аксонов, и астроциты (зеленые), также поддерживающие нейроны. Ядра клеток показаны синим. (Фото: Liana Roberts Stein, PhD)
«Мы думаем, что молекула NMN может оказывать аналогичное действие и на организм человека», - говорит Имаи. «Действительно ли она эффективна, покажут будущие клинические испытания».
Помимо сохранения популяции стволовых клеток и обеспечения мозга клетками всех типов, НАД жизненно необходим и для когнитивных процессов как таковых.
В статье, опубликованной в журнале The Journal of Neuroscience, ученые сообщают, что реализация нормальных когнитивных функций нейронами переднего мозга мышей в значительной степени зависит от НАД. На этот раз вместо удаления Nampt в стволовых клетках Стейн удалила этот белок только в нейронах переднего мозга. Все остальные клетки, включая олигодендроциты, оставались нормальными.
Без Nampt и его конечного продукта, НАД, в нейронах переднего мозга поведение мышей претерпело резкие изменения.
«Мыши были крайне гиперактивны, с двукратным повышением уровней активности», - комментирует доктор Стейн. «Кроме того, они потеряли чувство страха. Эти мыши, похоже, не чувствовали или не боялись потенциально опасных ситуаций, и у них наблюдались значительные нарушения памяти».
Эти нейроны, подчеркивает доктор Стейн, находятся в области мозга, особенно предрасположенной к развитию нейродегенеративных заболеваний – от болезни Альцгеймера до инсульта.
«Возможно, что за чрезвычайную подверженность таким заболеваниям ответственна зависимость этих нейронов от Nampt», - говорит она. «Было бы интересно смоделировать некоторые из этих болезней у мышей и посмотреть, оказывает ли восполнение NMN какое-либо положительное воздействие на их поведение или память».
«Пока мы не провели такого исследования, - добавляет профессор Имаи, - но это то направление, в котором движется вся эта область».
По материалам
Mouse study offers new clues to cognitive decline
Оригинальные статьи
Liana R Stein, Shin-ichiro Imai. Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging
Related Articles: |
