Результаты этого исследования, опубликованные в журнале Nature, предполагают возможность использования для лечения болезни Альцгеймера препаратов, нарушающих синтез IL-1B, в частности, предназначенных для терапии ревматоидного артрита.
«Это открытие дает нам важную новую клиническую мишень для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера», - комментирует свой успех Дуглас Голенбок (Douglas Golenbock), MD, профессор медицины и микробиологии & физиологических систем UMMS. «Нам давно известно, что связанные с болезнью Альцгеймера бляшки окружены микроглией – иммунными клетками центральной нервной системы. Что нам не было известно, это какую роль, если таковая существует, в прогрессировании этого заболевания играет воспаление. Установление этой связи указывает нам новый путь к потенциальному выявлению этой страшной болезни и борьбе с ней».
Самая распространенная форма слабоумия, болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере памяти, нарушению когнитивных функций и в конечном итоге к смерти. По предварительным оценкам, к 2050 году болезнью Альцгеймера – неизлечимым на сегодняшний день заболеванием – будет страдать каждый 85-ый житель планеты.
Ключевым физиологическим компонентом болезни Альцгеймера является присутствие внеклеточных бляшек, состоящих, в основном, из бета-амилоидного пептида. Эти токсичные образования считаются главной причиной смерти близлежащих нейронов и потери коркового вещества головного мозга. Одной из первых областей мозга, страдающих при болезни Альцгеймера, является гиппокамп, играющий важную роль в кратковременной памяти.
Профессор Дуглас Голенбок (Douglas Golenbock), MD. (Фото: umassmed.edu)
В предыдущих исследованиях профессор Голенбок и его коллеги установили, что нейроны в клеточной культуре умирают после того, как близлежащие клетки микроглии – основная форма активной иммунной защиты в головном и спинном мозге – подвергаются воздействию бета-амилоидных фибрилл, подобных наблюдаемым при болезни Альцгеймера. Как правило, микроглия отвечают за удаление из центральной нервной системы бляшек, поврежденных нейронов и инфекционных агентов. Однако бета-амилоидный пептид вызывает воспаление центральной нервной системы путем активации синтеза микроглией нейротоксичных соединений, в том числе цитокинов, хотя как этот процесс инициируется у пациентов с болезнью Альцгеймера, оставалось неизвестным.
Более раннее исследование, проведенное лабораторией профессора Голенбока, показало, что бета-амилоидный пептид может индуцировать синтез IL-1B, активируя мультибелковый рецепторный комплекс в клетках микроглии, известный как инфламмасома NLRP3. Благодаря своей способности реагировать на бета-амилоидный пептид инфламмасома NLRP3 вовлечена в развитие нескольких хронических воспалительных заболеваний, в том числе подагры и асбестоза. Изучая образцы мозговой ткани пациентов с болезнью Альцгеймера, ученые установили, что, по словам профессора Голенбока, «каждый из клеточных образцов содержал повышенные уровни активированных инфламмасом, предоставляя неоспоримые доказательства того, что они синтезировали IL-1B».
«Взятое вместе с результатами наших более ранних исследований, это определенно указывало на роль NLRP3 и каспазы-1 в синтезе IL-1B, ведущую к прогрессированию болезни Альцгеймера», - говорит профессор Голенбок.
Чтобы глубже изучить влияние NLRP3 и каспазы-1 на развитие болезни Альцгеймера в живом организме, ученые сравнили когнитивные функции и память мышей, экспрессировавших гены, связанные с наследственной формой болезни Альцгеймера, с дефицитом NLRP3 или каспазы-1, и животных с моделью этого заболевания с интактной иммунной системой. Как оказалось, мыши с болезнью Альцгеймера с мутантными NLRP3 или каспазой-1 имели гораздо лучшую память и были защищены от ее потери. В то же время у мышей с моделью болезнью Альцгеймера, экспрессировавших NLRP3 и каспазу-1 на нормальном уровне, наблюдались характерные для этого заболевания симптомы. Дальнейшие эксперименты на мышах с дефицитом NLRP3 и каспазы-1 показали снижение образования бета-амилоидных бляшек и усиление способности микроглии к удалению из мозга фибриллярного бета-амилоида.
Кроме того, было установлено, что, по сравнению с животными с симптомами заболевания, уровни активированного IL-1 у мышей с дефицитом NLRP3 и каспазы-1 снижены. Из-за дефицита NLRP3 и каспазы-1 у этих мышей вырабатывалось меньше IL-1. Дефицит этих веществ, как представляется, способствует формированию фенотипа клеток микроглии, более способных метаболизировать и удалять амилоидные бляшки из центральной нервной системы.
«Эти результаты показывают, что нокаут NLRP3, каспазы-1 или зрелого IL-1B может представлять собой новые терапевтические направления в лечении болезни Альцгеймера», - заключает профессор Голенбок. «Возможно, препараты, блокирующие NLRP3 или IL-1B, – включая проходящие клинические испытания или уже вышедшие на рынок – могли бы принести некоторую пользу пациентам. Однако очень важно, насколько эти препараты могут нарушать синтез NLRP3 или IL. Я считаю, что блокировать даже 90 процентов их синтеза недостаточно – эта цифра, вероятно, должна приближаться к 100 процентам».